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核糖體肽是自然界通過翻譯后修飾化學創造的一類結構復雜、活性優良的肽類天然產物。許多有廣泛應用的抗生素，如乳酸鏈球菌素和硫鏈絲菌素，均通過翻譯后修飾化學從20種天然氨基酸構成的簡單多肽轉化而來。上海有機所劉文課題組長期從事富硫細菌環肽的翻譯后修飾化學研究，近期對相關肽的主鏈骨架修飾、氮雜核心環的形成以及非天然氨基酸的引入等酶促反應過程進行了剖析（J. Am.Chem.Soc.2020, 142,8454–8463;J.Am.Chem.Soc.2021,143,13790-13797; Cell Chem.Biol. 2021,28, 675-685;J.Am.Chem.Soc.2022,144,4431-4438）。

　　賽普霉素是鏈霉菌產生的一類核糖體肽，具有顯著抑制藤黃微球菌和小鼠白血病細胞生長的作用。自發現以來三十余年，人們對該類核糖體肽的翻譯后修飾過程知之甚少。基于前期工作基礎，劉文課題組對該分子的骨架形成機制展開了研究。研究結果修正了賽普霉素的化學結構：除了已知的脫氫丁胺酸殘基外，該分子還含未被發現的11個D型氨基酸殘基，表明賽普霉素是一種長期以來被低估了的高度修飾核糖體肽。研究發現，僅由兩個膜蛋白的共同作用，便能催化肽鏈上的4個蘇氨酸脫水、1個半胱氨酸脫硫和11個氨基酸（3個丙氨酸、2個纈氨酸、2個天冬酰胺、2個異亮氨酸、2個脯氨酸）發生差向異構化反應。

　　研究證明，上述三種后修飾反應在化學機制上是一致的。脫水反應、脫硫反應和差向異構化反應可以互換，例如將 D 型氨基酸位點突變蘇氨酸，后修飾過程中該位點發生了脫水反應；將蘇氨酸位點突變為半胱氨酸則發生了脫硫反應。通過同位素標記實驗，證明差向異構化反應只斷裂C_a-H鍵，從而支持上述反應經歷相同的C_a烯醇化過程。盡管自然界存在多種脫水酶、消旋酶和脫硫酶，但從未發現在多肽水平上由相同化學機制串聯起三種反應的酶促機制。該發現為這種高普適性、高底物泛雜性的氨基酸殘基翻譯后修飾化學提供了有力證據，并為解析該后修飾過程的分子機制打下良好基礎。通過前體肽的工程化改造，獲得了三十余種賽普霉素類似物，有助于探究賽普霉素的構效關系，以及通過合成生物學方法獲得更高產量和更高活性的賽普霉素變體。

　　該研究成果近期在“Journal of the American Chemical Society”上發表（DOI：10.1021/jacs.3c01730）。有機所博士生薛彥青和博士后王曉峰為共同第一作者，劉文研究員為通訊作者。感謝上海有機所公共技術服務中心王昊陽老師和宋瑋老師在分析方面提供的大力支持。該工作得到科技部、國家自然科學基金委相關基金的大力資助。

圖：Fig 1. 林那羅定肽生物合成中的脫水、脫硫和異構化反應