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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

不對稱自由基反應是現代有機合成和不對稱催化領域中最具挑戰性的課題之一。在過去的幾十年里，過渡金屬催化碳中心自由基的對映選擇性官能團化反應已取得了巨大的進展（Figure 1A）。相比之下，過渡金屬催化酰基自由基的對映選擇性官能團化反應，仍有待進一步的研究。目前，從醛中攫取氫原子是生成酰基自由基最為方便的方法。然而，對于大多數過渡金屬催化醛的氫原子轉移（HAT）反應中通常需要高溫，這可能會顯著損害手性催化劑對映選擇性區分的能力。因此，在溫和條件下開發一種高效的催化體系，可實現酰基自由基有效的對映選擇性控制。并且，通常用于酰基自由基官能團化的許多親核官能團本身在反應中是非手性中心的。從這個意義上說，酰基的平面結構決定了在不對稱反應中反應位點最有可能遠離形成的手性中心，這使得立體控制具有挑戰性（Figure 1B）。近日，南方科技大學劉心元團隊報道了一種Cu(I)-催化酰基自由基的對映選擇性去對稱化C-O鍵偶聯（Figure 1C）。其中，芳基醛、雜芳基醛和烷基醛都是可行的底物。同時，一系列前手性和內消旋醇，也均與體系兼容（Figure 1D）。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以2-萘醛A-1（0.20 mmol）與二醇S-1（1.5 equiv）作為模型底物，進行了反應條件的篩選（Table 1）。當以CuBH4(PPh3)2（10 mol %）作為催化劑，L1（15 mol %）作為配體，O1（2.0 equiv）作為氧化劑，在CCl4溶劑中室溫反應2 d，可以76%的收率得到產物1，ee為93%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對醛的底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列具有不同電性取代的苯甲醛及其類似物，均可與S-1順利反應，獲得相應的產物2-17，收率為20-86%，ee為84-94%。其中，2-碘苯甲醛，反應效率較低，僅獲得20%收率的產物11。其次，雜芳醛和烯基醛，也與體系兼容，獲得相應的產物18-20，收率為58-80%，ee為86-94%。此外，二級醛也是合適的底物，可以59%的收率和79% ee得到產物21。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對2,2-二碳取代1,3-二醇的底物范圍進行了擴展（Table 3）。首先，當1,3-二醇底物中的2,2-位分別為芳基與各種烷基取代時，均可與A-1順利反應，獲得相應的產物22-29，收率為61-89%，ee為86-96%。其次，當1,3-二醇底物中的2,2-位分別為甲基與不同電性取代的芳基、萘基以及雜芳基時，也能夠順利反應，獲得相應的產物30-37，收率為59-80%，ee為85-94%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步擴展底物的范圍，作者對反應條件進行了優化（Table S2）。在獲得最佳反應條件后，作者對其它二醇的底物范圍進行了擴展（Table 4）。首先，甘油與一系列2-取代-1,2,3-三醇，均可順利與A-1反應，獲得相應的產物38-43，收率為67-85%，ee為89-97%。其次，絲氨醇以及2-取代絲氨醇，也與體系兼容，獲得相應的產物44-48，收率為50-81%，ee為94-98%。此外，2-氯-1,3-二醇、內消旋1,2-二醇或內消旋1,4-二醇，也是合適的底物，獲得相應的產物49-51，收率為60-74%，ee為85-87%。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 1）。首先，甘油在標準條件下反應時，同樣可以67%的收率和93% ee得到產物38。38在CO(OPh)2/TBD條件下，可以91%的收率和88% ee得到酰化甘油碳酸酯52。38在Me2C(OMe)2 /p-TsOH·H2O條件下，可以87%的收率和93% ee得到丙酮縮甘油53，其結構和立體化學由單晶確證。38在PPh3 /DIAD條件下，可以75%的收率和88% ee得到縮水甘油54。其次，以45為底物，分別在TEMPO/NaHCO3/NaClO和LiEt3BH條件下反應，可以兩步83%的總收率和97% ee得到Cbz-保護的(S)-α-甲基絲氨酸55。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Figure 4）。首先，使用A-56進行酰基自由基分子內的捕獲實驗表明，反應可能形成了相應的酰基自由基，隨后進行進一步的分子內5-exo-trig環化和氧化（Scheme 2A）。相比之下，使用A-57作為底物時，產物57的收率較低，具有中等的對映選擇性（Scheme 2B）。作者推斷，57的形成始于已知的四氯化碳生成的三氯甲基自由基，然后其對末端烯烴加成。隨后，生成的烷基自由基經歷了快速的分子內1,5-HAT，由此生成的酰基自由基進行對映選擇性C-O偶聯。與上述推測一致，A-57在Togni試劑I/L1/CuBH4(PPh3)2條件下反應時，可獲得對映體富集的產物58（Scheme 2C）。基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 2D）。首先，Cu(I)配合物Cu(I)L*（I）和O1經單電子轉移過程，生成叔丁氧基自由基和Cu(II)配合物II。II可與醇底物進行配體交換，生成中間體III。同時，叔丁氧基自由基可直接從醛底物中攫取氫原子，生成相應的酰基自由基。或者，叔丁氧基自由基還可通過串聯β-斷裂、與四氯化碳的氯原子轉移和與醛底物的HAT間接生成酰基自由基。隨后，酰基自由基可與中間體III反應，生成對映體富集的C-O偶聯產物，并再生Cu(I)配合物I從而完成催化循環的過程。初步理論計算研究表明，這種C-O偶聯可能通過自由基取代型途徑進行。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

南方科技大學劉心元團隊報道了一種銅催化醛與前手性或內消旋醇的對映選擇性去對稱化自由基C-O鍵偶聯反應。同時，該反應具有廣泛的底物范圍，包括2,2-二碳取代的1,3-二醇、2-取代-2-氯-1,3-二醇、2-取代的1,2,3-三醇、2-取代的絲氨醇、甘油、絲氨醇、內消旋-1,2-和1,4-二醇等。值得注意的是，該反應為甘油及其衍生物絲氨醇以及赤蘚糖醇等生物質工業相關醇的快速增值提供了一個方便實用的平臺。機理研究支持四氯化碳溶劑參與的自由基反應機制。這項工作將對使用手性過渡金屬催化開發各種對映選擇性酰基功能化提供重要借鑒。

文獻詳情：

Zhang-Long Yu, Yong-Feng Cheng, Ji-Ren Liu, Wu Yang, Dan-Tong Xu, Yu Tian, Jun-Qian Bian, Zhong-Liang Li, Li-Wen Fan, Cheng Luan, Ang Gao, Qiang-Shuai Gu,* Xin-Yuan Liu*. Cu(I)-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Desymmetrizing C?O Bond Coupling of Acyl Radicals. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00671