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正文

手性胺在醫藥，農藥和催化領域中具有廣泛應用，手性胺的大量需求，使得不對稱合成手性胺領域成為研究熱點。Hofmann N-烷基化反應可以直接將廉價易得的工業胺合成更具價值的胺，是一種常用的高效合成高附加值胺的方法。雖然Hofmann N-烷基化反應已經發展了100多年，但手性過渡金屬催化立體匯聚式N-烷基化反應的策略尚未報道（圖1A）。其反應挑戰在于：（a）烷基胺和氨的強路易斯堿性能導致過渡金屬催化劑中毒;（b）烷基胺和氨在堿性條件下極易發生非立體選擇性的SN2取代機制的N-烷基化反應; （c）反應產物容易發生過度烷基化反應; （d）烷基胺和氨的弱酸性導致其在金屬催化模式下極難去質子化（圖1B）。

圖1. 研究背景和本文工作

南方科技大學劉心元團隊在自由基不對稱催化領域中發展了“銅/手性陰離子催化劑為新型單電子轉移催化劑 ”的 策略 ， 利用 手性陰離子配體調控 金屬 銅的氧化還原 電勢 ， 引發 鹵代 烷 產生烷基自由基， 然后通過 多種手性誘導模式實現烷基自由基物種的對映選擇性控制 ，為自由基不對稱催化反應提供了一種新策略（ J. Am. Chem. Soc.2022, 144 , 17319 （p erspective ） ; Nat. Chem .2019, 11 , 1158; Nat. Catal. ,2020, 3 , 401; Nat. Catal .,2020, 3 , 539; Nat. Chem .2022, 14 , 949; Nat. Chem .2023, 15 , 395; Nat. Synth.2023, DOI: 10.1038/s44160-023-00252-3 等） 。 在這些工作的基礎上，劉心元團隊設想能否設計一種對過渡金屬具有較強螯合能力的可精細調控的手性多齒陰離子配體，在解決烷基胺毒化金屬銅的問題的同時，克服S N 2 背景反應的影響。在此基礎上，通過課題組多種手性誘導催化模式，實現烷基胺的立體匯聚式 N-烷基化反應。 基于上述設想，劉心元團隊報道了銅/手性三齒陰離子配體催化烷基胺的立體匯聚式N-烷基化反應（圖1 C ）。該方法可以在溫和的條件下將 各種工業原料胺、含胺藥物分子甚至氨 直接 一步 轉化為非天然手性α-氨基 酸衍生物，具有優秀 的對映選擇性和官能團耐受性。 該反應實用性強：手性配體可以百克級大量合成且無需純化，可以將復雜藥物分子拼接合成孿藥等。機理研究表明：反應經歷了球外機制的機理，胺源無需去質子化直接進攻手性四元環過渡態中間體，解決了烷基胺去質子化困難及立體選擇性控制的問題; 手性 多齒陰離子配體 的強螯合作用， 是 解決 過渡金屬催化劑 毒化問題的關鍵所在。相關成果以“銅催化烷基胺的立體匯聚式N - 烷基化反應（ Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines ）” 為題 ，在《自然》 （Nature） 上發表 。 下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

基于手性非天然 α-氨基酸衍生物在有機合成 、 生物、制藥和材料科學等多個領域有著廣泛的應用， 作者 首先研究了芐胺A1與外消旋α-羰基烷基氯E1的N-烷基化反應（圖2）。 作者 使用 其課題組前期發展的 銅催化劑與金雞納生物堿衍生的 雙齒 陰離子磺酰胺配體L*1成功地 以 68 %的收率及 87 %的對映選擇性得到目標產物1。 作者 推測，中等 的 反應效率和 對映 選擇性在一定程度上 表明催化劑 發生了 毒化 。 隨后 ， 作者 通過將 配體L*3中的1-萘基換成L*4中的8-喹啉基 ，通過額外引入新的 配位 點增強 配體 螯合能力，解決毒化問題 。 如預期所示，L*4確實提高了 目標產物1的 收率和對映選擇性。此外，使用鄰位甲基屏蔽掉喹啉的配位點，產物收率和對映選擇性會相應的降低 ， 說明所設計 的 三齒螯合 模式 是該反應成功實現的關鍵 。 通過進一步細致優化，最終得到最佳的反應條件如下：A1與1.5當量的E1在10 mol%的CuI、15mol%的L*4和3.0當量的Cs 2 CO 3 ， 1 ,4-二氧六環 作為溶劑， 45℃ 條件下 反應72小時， 以 98% 的收率、 92% 的對映選擇性得到 α- 手性烷基胺1。此外， 作者 能夠 通過 市售的原料 大量 制備配體L*4且無需純化，將 未純化 的配體用于 模板反應 ， 催化 性能不 受 影響。

圖2. 反應條件的優化和配體放大

該方法以 高 化學選擇性和高 對映選擇性 地 實現了 一 系列α- 手性氨基酸衍生物 的 快速構建 ， 并且 底物適用范圍 十分 廣泛（>180個 實 例），可以適用于各種不同 類型 的烷基胺 ，其中包括一級、二級的鏈狀、環狀烷基胺、大宗商品化烷基胺以及含胺藥物分子（圖 3 ）。該方法 甚至可以 兼容更 具挑戰性的氨。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Nature）

為了證明該反應的應用價值，作者進行了一系列的轉化應用。通過簡單 轉化 可快速制備 六種 孿藥 ， 同時還可以對 藥物 分子的進行后修飾 ， 除此之外，該反應還能應用于 商業 化 藥物 Xa dago 的合成及活性分子γ -Secretase inhibitor 的合成 。

圖4. 應用于轉化（來源：Nature）

為了揭示反應機理，作者進行了一系列的機理實驗：（1）通過單晶結構揭示 了N,N,N- 手性 配體 與金屬銅 的 三齒螯合 模式（ 圖5 A） ；（2）發現這種 Cu(II) 絡合物與原位生成的催化劑具有相似的催化活性 （圖5B） ；基于以上實驗，作者推測銅 /手性陰離子催化劑C1是 反應的活性中間體 ；（3）通過N MR ，H RMS ，D FT 計算證明反應可能產生了中間體I （ 圖 6） ；（ 4 ）通過 自由 基時鐘實驗和 反應混合物的EPR和HRMS分析 證明反應過程中 可能形成了烷基自由基（圖7A 和7 B） （ 5 ）通過對照實驗證明 ，在沒有胺的情況下， 反應也能夠啟動，說明了烷基胺可能沒有參與銅催化活化鹵代烷產生自由基的過程 （圖7C 和 7D） ；（ 6 ）通過對同時含 有 烷基 胺和 亞磺亞胺官能團的底物進行選擇性實驗探究發現： 表明目前 實現的立體匯聚式 N-烷基化 反應 的機制與 之前報道過 的 亞砜亞胺 C-N交叉偶聯 （ J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 15413. ） 的 反應 機制 是 不同 的（ 圖8） 。根據以上所有實驗結果，作者提出可能的反應機理是： 外消旋α-羰基烷基 氯代烴通過分子內鹵素轉移產生潛手性自由基物種實現去消旋化，然后產生手性 Cu III 物種，最后烷基胺作為親核試劑通過外球機制進攻 Cu III 物種實現最終轉化（ 圖9）。

圖5. 銅/手性陰離子催化劑的合成和反應性（圖片來源：Nature）

圖6. 中間體I的實驗捕獲和DFT計算（圖片來源：Nature）

圖7. 自由基實驗和反應啟動實驗（圖片來源：Nature）

圖8. 不同C-N形成機理（圖片來源：Nature）

圖9. 反應機理（圖片來源：Nature）

總結

手性胺在醫藥，農藥和催化領域中應用廣泛，需求量大但合成策略有限。劉心元團隊發展的銅催化的立體匯聚式N - 烷基化反應簡單高效，條件溫和，底物兼容性廣，實用性強，為醫藥研發及其他領域提供了一個有效實用的工具。

此研究工作南方科技大學為唯一通訊單位；陳繼君，方家恒和杜炫毅為共同第一作者；董哲教授參與討論和修改文章；劉心元教授為唯一通訊作者。 該課題組所有研究項目都得到了國家自然科學基金委員會、科技部、 廣東省科技廳、 深圳市科創委、深圳市諾貝爾獎科學家實驗室等項目的大力資助。

文獻詳情：

Ji-Jun Chen, Jia-Heng Fang, Xuan-Yi Du, Jia-Yong Zhang, Jun-Qian Bian, Fu-Li Wang, Cheng Luan, Wei-Long Liu, Ji-Ren Liu, Xiao-Yang Dong, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, Zhe Dong, and Xin-Yuan Liu*. Enantioconvergent Cu-catalyzed N-alkylation of aliphatic amines. Nature,2023, https://doi.org/10.1038/s41586-023-05950-8

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