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Angew：上海交通大學吳華課題組不對稱催化benzilic amide重排構建α,α-雙取代哌嗪酮衍生物
來源：上海交通大學 2023-03-14
導讀：哌嗪酮骨架是眾多藥物分子和活性天然產物的關鍵結構單元和常見藥效基團。在合成方面，目前不對稱催化制備方法仍然有限，且基本局限于手性α-單取代哌嗪酮的合成，關于α,α-雙取代哌嗪酮的對映選擇性構建則鮮有報道。近日，上海交通大學藥學院吳華課題組通過發展新型不對稱催化benzilic amide重排反應，從簡單易得的線性起始原料出發，基于有機催化模式，實現了該類含氮雜季碳中心哌嗪酮骨架的高效、綠色、高立體選擇性構建。文章鏈接：DOI: 10.1002/anie.202217954。
哌嗪酮及哌嗪骨架是眾多藥物分子和活性天然產物的關鍵結構單元和常見藥效基團，如 Evogliptin（降糖藥）、Vestipitant（止吐藥和抗焦慮藥）、Malbrancheamide（鈣調蛋白抑制劑）和Marcfortine B（強效驅蟲活性）等。在合成方面，目前從手性源出發的不對稱誘導反應是主要策略，但對于產物結構限制較大，而不對稱催化制備方法仍然有限，且基本局限于手性α-單取代哌嗪酮的合成，關于α,α-雙取代哌嗪酮的對映選擇性構建則鮮有報道，僅有的幾例合成方法也基本都是從它們結構相似的環狀前體出發獲得。 不對稱催化1,2-重排是立體選擇性構建碳碳鍵及碳雜鍵的重要方法之一，近年來得到了一定發展。然而，用于合成手性胺的對映選擇性1,2-重排反應卻非常少見 (J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 13971; Org. Lett. 2020, 22, 5041; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7320.) ，特別是α-叔胺的對映選擇性構建尚未實現，主要存在以下挑戰：(a) 空間位阻大，反應活性低；(b) 不涉及小環張力釋放過程，缺乏驅動力；(c) N-取代基的朝向不確定，難以區分酮亞胺的兩個潛手性面；(d) 底物結構復雜、穩定性差。近日，上海交通大學藥學院吳華課題組通過發展新型不對稱催化benzilic amide重排反應，從簡單易得的起始原料出發，基于有機催化模式，實現了該類含氮雜季碳中心哌嗪酮骨架的高效、高立體選擇性構建。在最優條件下，作者對三羰基底物以及1,2-二胺衍生物的適用范圍進行了考察，結果表明反應對強吸電子芳基、強給電子芳基、烷基（甲基）、藥物分子衍生物以及酰胺類三羰基衍生物等都有非常好的兼容性，同時對于光學純的環己二胺衍生物仍然能夠得到很好的立體選擇性控制結果。此外，在整個串聯反應過程中，水為唯一副產物。通過一系列機理研究表明，該轉化經歷高度有序的串聯反應過程，即咪唑啉化/形式上的1,2-氮遷移/1,2-芳基或烷基遷移。值得注意的是，該反應的立體選擇性控制步驟可能在1,2-碳遷移過程，且以動態動力學拆分的方式得以實現。
圖4. 可能的反應機理
上海交通大學吳華課題組發展了首例不對稱催化benzilic amide重排反應，實現了一系列對映體富集的α-叔哌嗪-2-酮的不對稱催化構建，且反應底物為簡單易得的非手性線性化合物。在此反應中，手性 BINOL 衍生的磷酸根能夠通過動態動力學拆分方式有效區分手性α-亞胺半縮醛胺離子中間體，從而實現高立體選擇性的1,2-芳基/烷基遷移反應。該策略的進一步開發將為其他常規方法難以獲得的重要手性雜環分子的高效合成提供強有力的工具。該項目得到了國家自然科學基金項目、上海交通大學啟動資金和中國博士后面上基金資助。更多信息請關注吳華課題組主頁:https://www.x-mol.com/groups/wu_hua文獻詳情：
Yu-Ping He, Rui Quan, Xing-Zi Li, Jieping Zhu, Hua Wu*. Asymmetric Construction of α,α-Disubstituted Piperazinones Enabled by Benzilic Amide Rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202217954
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