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Angew：上海交通大學(xué)吳華課題組不對稱催化benzilic amide重排構(gòu)建α,α-雙取代哌嗪酮衍生物

來源：上海交通大學(xué)      2023-03-14
導(dǎo)讀：哌嗪酮骨架是眾多藥物分子和活性天然產(chǎn)物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元和常見藥效基團。在合成方面，目前不對稱催化制備方法仍然有限，且基本局限于手性α-單取代哌嗪酮的合成，關(guān)于α,α-雙取代哌嗪酮的對映選擇性構(gòu)建則鮮有報道。近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院吳華課題組通過發(fā)展新型不對稱催化benzilic amide重排反應(yīng)，從簡單易得的線性起始原料出發(fā)，基于有機催化模式，實現(xiàn)了該類含氮雜季碳中心哌嗪酮骨架的高效、綠色、高立體選擇性構(gòu)建。文章鏈接：DOI: 10.1002/anie.202217954。

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正文

哌嗪酮及哌嗪骨架是眾多藥物分子和活性天然產(chǎn)物的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元和常見藥效基團，如 Evogliptin（降糖藥）、Vestipitant（止吐藥和抗焦慮藥）、Malbrancheamide（鈣調(diào)蛋白抑制劑）和Marcfortine B（強效驅(qū)蟲活性）等。在合成方面，目前從手性源出發(fā)的不對稱誘導(dǎo)反應(yīng)是主要策略，但對于產(chǎn)物結(jié)構(gòu)限制較大，而不對稱催化制備方法仍然有限，且基本局限于手性α-單取代哌嗪酮的合成，關(guān)于α,α-雙取代哌嗪酮的對映選擇性構(gòu)建則鮮有報道，僅有的幾例合成方法也基本都是從它們結(jié)構(gòu)相似的環(huán)狀前體出發(fā)獲得。         
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圖1 哌嗪酮骨架及其立體選擇性合成
不對稱催化1,2-重排是立體選擇性構(gòu)建碳碳鍵及碳雜鍵的重要方法之一，近年來得到了一定發(fā)展。然而，用于合成手性胺的對映選擇性1,2-重排反應(yīng)卻非常少見 (J. Am. Chem. Soc.2014, 136, 13971; Org. Lett. 2020, 22, 5041; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 7320.) ，特別是α-叔胺的對映選擇性構(gòu)建尚未實現(xiàn)，主要存在以下挑戰(zhàn)：(a) 空間位阻大，反應(yīng)活性低；(b) 不涉及小環(huán)張力釋放過程，缺乏驅(qū)動力；(c) N-取代基的朝向不確定，難以區(qū)分酮亞胺的兩個潛手性面；(d) 底物結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差。
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圖2 不對稱1,2-重排反應(yīng)用于手性胺的構(gòu)建
近日，上海交通大學(xué)藥學(xué)院吳華課題組通過發(fā)展新型不對稱催化benzilic amide重排反應(yīng)，從簡單易得的起始原料出發(fā)，基于有機催化模式，實現(xiàn)了該類含氮雜季碳中心哌嗪酮骨架的高效、高立體選擇性構(gòu)建。在最優(yōu)條件下，作者對三羰基底物以及1,2-二胺衍生物的適用范圍進行了考察，結(jié)果表明反應(yīng)對強吸電子芳基、強給電子芳基、烷基（甲基）、藥物分子衍生物以及酰胺類三羰基衍生物等都有非常好的兼容性，同時對于光學(xué)純的環(huán)己二胺衍生物仍然能夠得到很好的立體選擇性控制結(jié)果。此外，在整個串聯(lián)反應(yīng)過程中，水為唯一副產(chǎn)物。
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圖3.部分底物范圍

通過一系列機理研究表明，該轉(zhuǎn)化經(jīng)歷高度有序的串聯(lián)反應(yīng)過程，即咪唑啉化/形式上的1,2-氮遷移/1,2-芳基或烷基遷移。值得注意的是，該反應(yīng)的立體選擇性控制步驟可能在1,2-碳遷移過程，且以動態(tài)動力學(xué)拆分的方式得以實現(xiàn)。

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圖4. 可能的反應(yīng)機理

總結(jié)

上海交通大學(xué)吳華課題組發(fā)展了首例不對稱催化benzilic amide重排反應(yīng)，實現(xiàn)了一系列對映體富集的α-叔哌嗪-2-酮的不對稱催化構(gòu)建，且反應(yīng)底物為簡單易得的非手性線性化合物。在此反應(yīng)中，手性 BINOL 衍生的磷酸根能夠通過動態(tài)動力學(xué)拆分方式有效區(qū)分手性α-亞胺半縮醛胺離子中間體，從而實現(xiàn)高立體選擇性的1,2-芳基/烷基遷移反應(yīng)。該策略的進一步開發(fā)將為其他常規(guī)方法難以獲得的重要手性雜環(huán)分子的高效合成提供強有力的工具。
該項目得到了國家自然科學(xué)基金項目、上海交通大學(xué)啟動資金和中國博士后面上基金資助。
更多信息請關(guān)注吳華課題組主頁:https://www.x-mol.com/groups/wu_hua

文獻詳情：

Yu-Ping He, Rui Quan, Xing-Zi Li, Jieping Zhu, Hua Wu*. Asymmetric Construction of α,α-Disubstituted Piperazinones Enabled by Benzilic Amide Rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, https://doi.org/10.1002/anie.202217954



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