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正文

烯烴的不對稱1,2-雙官能團化反應，能夠在烯烴上同時引入兩個相鄰的基團，是一種合成復雜手性分子的理想策略。在過去幾年中，自由基介導的分子間烯烴不對稱1,2-二官能團化反應已引起了化學家們的極大興趣，且已開發出了一系列不對稱碳官能團化、胺化、氧化和鹵化反應，實現了手性碳-碳鍵或碳雜鍵的構建（Scheme 1A）。手性過渡金屬-膦絡合物與潛手性烷基自由基（從自由基加成烯烴產生）的相互作用，是實現對該類反應對映選擇性控制的關鍵。盡管已取得了這些進展，但尚未實現通過膦中心親核試劑與烯烴的自由基不對稱1,2-二官能團化構建手性C(sp3)-P鍵。劉心元教授團隊一直以來致力于發展新的銅催化體系用于不對稱自由基反應，目前已報道了銅催化烯烴的不對稱1,2-碳炔基化和碳胺化反應（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 9501;J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18081.）（Scheme 1B）。值得注意的是，在上述的策略中，親核試劑僅局限于末端炔烴和亞砜亞胺，所用的配體都是基于手性金雞納生物堿的N,N,P-配體。劉心元團隊設想，上述的Cu/N,N,P-配體催化體系，是否可將烷基鹵代物與易得的有機膦試劑（作為親核試劑）用于烯烴的不對稱1,2-雙官能團化反應（Scheme 1C）。然而，此類反應存在一定的挑戰，首先，膦氫鍵的鍵能較低，容易在氧化還原條件下被攫氫生成膦自由基，再對烯烴發生加成；其次，銅與膦氫類型親核試劑的配體交換速度需要足夠快，才能與潛手性的烷基自由基發生反應，否則就會進行不必要的副反應；最后，手性銅-膦絡合物與烷基自由基的對映選擇性控制尚未有較好的策略實現。近日，南方科技大學劉心元團隊報道了一種銅催化高化學和對映選擇性的烯烴不對稱自由基1,2-碳膦酰化反應且使用了易得的烷基鹵代物和二烷基亞磷酸酯作為反應原料（Scheme 1D）。值得注意的是，該反應不僅利用了具有較高BDE和酸性的二烷基亞磷酸酯來促進所需的化學選擇性，而且還利用了空間位阻較小的陰離子手性N,N,N-配體來構建手性C(sp3)-P鍵。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以苯乙烯衍生物1a、二乙基亞磷酸酯2a與烷基溴3a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Scheme 2）。當以CuI（10 mol%）作為催化劑，L6（12 mol%）作為手性配體，Cs2CO3（3 eq.）作為堿，在1,4-二氧六環/環戊基甲醚（CPME）混合溶劑中-5 ?C下反應5天，可以70%的收率得到產物4，ee為93%。下載化學加APP到你手機，更加方便，更多收獲。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對烯烴底物1的范圍進行了擴展（Table 1）。首先，一系列對或間位含有不同電性取代或二取代的苯乙烯，均可順利進行反應，獲得相應的產物4-23，收率為48-80%，ee為87-93%。含多環結構的芳基乙烯，也能被用于該反應，獲得相應的產物24-26，收率為48-67%，ee為90-93%。其次，一系列雜芳環乙烯，也與體系兼容，獲得相應的產物27-31，收率為43-70%，ee為84-91%。然而，脂肪族端烯和內烯烴底物，未能有效的進行反應。此外，烯炔衍生物1b，也能夠順利進行反應，可以60%的收率得到產物32，ee為51%。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對二烷基亞磷酸酯2與烷基鹵3的底物范圍進行了擴展（Figure 3）。首先，當底物2中的R為相同的-OMe、-OnBu、-OiPr、-OiBu與-OBn，可獲得相應的產物33-37，收率為40-65%，ee為89-94%。當底物2中的R為-OMe與-OBn時，可以40%的收率得到產物38，dr為1.4:1。其次，一系列α-酯基或酰胺取代的三級烷基溴，均可順利進行反應，獲得相應的產物39-46，收率為51-84%，ee為86-94%。同時，一系列烷基氯代物也是合適的底物，獲得相應的產物47-50，收率為40-62%，ee為70-93%。含有三氟甲基取代的底物，可以43%的收率與74%ee得到產物51。值得注意的是，一級烷基溴也可以80%的收率得到產物52，但ee僅為29%。此外，47在Zn/HOAc條件下可轉化為簡單的γ-官能團化的α-烷基膦酸酯52，且對映選擇性能夠很好的保持。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 3）。首先，作者通過L6與CuCl2合成了L6Cu(II)配合物D（Scheme 3A）。配合物D可催化1a、2a和3a的反應，可以72%的收率與91%ee得到產物（Scheme 3B）。因此，配合物D可能是活性的催化劑。其次，產物的ee與配體之間的線性關系表明，可能只有一種配體參與對映體決定的過渡態（Scheme 3C）。自由基捕獲（Scheme 3D）與自由基鐘（Scheme 3E）實驗研究表明，反應涉及自由基的機理。基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種可能的催化循環過程（Scheme 3F）。首先，在堿性條件下，Cu(I)與手性配體反應，生成L6Cu(II)配合物II。在pathway a中，配合物II可與二烷基亞磷酸酯2進行配體交換生成配合物III，III可單電子還原自由基前體3生成Cu(II)配合物IV和R2自由基。R2自由基與烯烴1進行直接加成生成前手性烷基自由基I。自由基I可與配合物IV通過進一步的相互作用后，生成雙官能團化的產物4-52，并再生催化活性配合物A，從而完成催化循環的過程。然而，在當前階段也不能排除用配合物II還原3以生成L6Cu(II)配合物V和R2自由基以及隨后進行相應轉化的另一種途徑（pathway b）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

南方科技大學劉心元團隊報道了一種銅催化以易得的二烷基亞磷酸酯與烷基鹵為原料的高化學和對映選擇性的烯烴不對稱自由基1,2-碳膦酰化反應。其中，使用具有較高BDE的二烷基亞磷酸酯對于抑制膦中心自由基的生成和促進所需的化學選擇性至關重要。陰離子手性N,N,N-配體對于構建手性C(sp3)-P鍵具有決定性作用。同時，通過該策略可合成一系列不同官能團化的手性α-芐基膦酸酯。此外，所開發的Cu/N,N,N-配體催化劑進一步豐富了在不對稱自由基反應中單電子轉移催化劑的類型。

該項目得到了國家自然科學基金委員會、科技部、廣東省科技廳、深圳市科創委等項目的大力資助。

文獻詳情：

Huan Zhou, Li-Wen Fan, Yang-Qing Ren, Li-Lei Wang, Chang-Jiang Yang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li, * Xin-Yuan Liu*. Copper-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Radical 1,2-Carbophosphonylation of Styrenes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202218523