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導(dǎo)讀

近日，廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院葉龍武教授課題組報(bào)道了一種基于遠(yuǎn)程立體化學(xué)控制策略實(shí)現(xiàn)了1,5-二炔環(huán)化串聯(lián)C(sp2)-O鍵插入的不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)，合成了一系列含有手性三芳基氧雜季碳的吡咯化合物。相關(guān)成果發(fā)表在Chem. Sci.上（DOI：10.1039/D2SC06152J）。

正文

醚類化合物作為穩(wěn)定易得的有機(jī)合成子，通過(guò)其C-O鍵斷裂實(shí)現(xiàn)醚的C-O鍵官能團(tuán)化，是有機(jī)合成中構(gòu)建C-C和C-X鍵的重要策略。其中，芳基醚的C(sp2)-O鍵官能團(tuán)化由于其極高的鍵解離能（BDE，100-110 kcal/mol，圖1a）而極具挑戰(zhàn)性。故而，在近幾十年來(lái)，雖然基于芐基醚以及烯丙基醚的[1,2]-Stevens型重排反應(yīng)獲得了長(zhǎng)足的發(fā)展，但是基于芳基醚C(sp2)-O鍵斷裂的反應(yīng)卻尚未有人報(bào)導(dǎo)（圖1b）。

近日，葉龍武教授課題組基于先前課題組有關(guān)銅催化1,5-二炔不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 7618; Chem. Sci. 2021, 12, 9466; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202115554; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202210637.）的研究基礎(chǔ)，以廉價(jià)金屬銅作為催化劑，以上海有機(jī)所唐勇院士課題組發(fā)展的帶有大位阻邊臂的雙噁唑啉作為手性配體，通過(guò)遠(yuǎn)程立體化學(xué)控制策略，成功實(shí)現(xiàn)了1,5-二炔與二芳基醚經(jīng)由氧鎓離子中間體的形式不對(duì)稱C(sp2)–O鍵插入反應(yīng)，并且在該工作中實(shí)現(xiàn)了首例基于C(sp2)-O鍵斷裂的[1,2]-Stevens型重排反應(yīng)，以及首例基于烯基陽(yáng)離子的[1,2]-芳基遷移反應(yīng)（圖1c）。相關(guān)成果在線發(fā)表于Chem. Sci.（DOI：10.1039/D2SC06152J）。

圖1. 經(jīng)歷[1,2]-Stevens型重排的醚C(sp2)–O鍵的官能化（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

作者通過(guò)條件篩選發(fā)現(xiàn)，外加添加劑和外消膦配體對(duì)提高產(chǎn)物的化學(xué)選擇性和產(chǎn)率至關(guān)重要，在最優(yōu)反應(yīng)條件下，該反應(yīng)能以中等到優(yōu)秀的收率和單一的化學(xué)選擇性實(shí)現(xiàn)具有高挑戰(zhàn)性的二芳基醚的C(sp2)-O鍵官能化反應(yīng)，合成一系不同芳基取代基的氧雜季碳化合物（圖 2）。

圖 2. 外消旋底物拓展表（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

在此基礎(chǔ)上，作者通過(guò)進(jìn)一步條件篩選，使用大位阻邊臂的手性雙噁唑啉配體替代外消膦配體，成功實(shí)現(xiàn)了手性產(chǎn)物的合成（圖 3）。 下載化學(xué)加APP到你手機(jī)，更加方便，更多收獲。

圖3. 手性底物拓展表（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

該反應(yīng)還能進(jìn)行克級(jí)規(guī)模放大，具有良好的應(yīng)用潛力。產(chǎn)物在強(qiáng)堿條件下可以簡(jiǎn)單高效脫除Ms保護(hù)基，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)一系列轉(zhuǎn)化，包括更換不同保護(hù)基，通過(guò)NBS溴化引入溴原子，以及通過(guò)UHP氧化合成馬來(lái)酰亞胺類化合物。此外，手性產(chǎn)物在高壓氫化條件下可以得到具有連續(xù)三個(gè)手性中心的四氫吡咯化合物，并且ee值被百分之百保留（圖 4）。

圖 4. 克級(jí)規(guī)模制備以及產(chǎn)物衍生化（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

結(jié)合理論計(jì)算和前期研究工作的結(jié)果，作者提出了可能的反應(yīng)機(jī)理。1a在手性銅催化劑的活化下，通過(guò)1,5-二炔環(huán)化得到的烯基陽(yáng)離子中間體B被分子內(nèi)的二芳基醚捕獲，得到氧鎓離子中間體C，隨后經(jīng)歷[1,2]-Stevens型重排，得到[1,2]-芳基遷移產(chǎn)物D，最后通過(guò)水協(xié)助的形式上[1,4]-H遷移和去金屬化得到最終產(chǎn)物（圖5）。此外，通過(guò)對(duì)中間體B到C過(guò)程進(jìn)行探究發(fā)現(xiàn)，過(guò)渡態(tài)TSB-C-(R)的能量比過(guò)渡態(tài)TSB-C-(S)的低8.6 kJ mol-1，因此能以92.3%的ee值得到R-構(gòu)型的氧雜季碳化合物，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本相符（圖6）。

圖 5. 反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

圖 6. 機(jī)理研究–對(duì)映選擇性起源（圖片來(lái)源：Chem. Sci.）

總結(jié)

廈門大學(xué)葉龍武教授課題組在前期有關(guān)銅催化1,5-二炔不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)的基礎(chǔ)上，開發(fā)了一種通過(guò)芳基醚的C(sp2)-O鍵斷裂的銅催化不對(duì)稱串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，它不僅是首次通過(guò)C(sp2)-O鍵斷裂的[1,2]-Stevens型重排反應(yīng)，也是首例經(jīng)歷烯基陽(yáng)離子的[1,2]-芳基遷移反應(yīng)。該方法能夠在溫和條件下以高產(chǎn)率和對(duì)映體選擇性（96% ee）、100%的原子經(jīng)濟(jì)性合成一系列含有三芳基氧雜季碳立體中心的多環(huán)吡咯化合物。此外，作者通過(guò)密度泛函理論（DFT）計(jì)算為烯基陽(yáng)離子的環(huán)化/重排，以及對(duì)映選擇性的起源提供了依據(jù)，進(jìn)一步明析了該類反應(yīng)的機(jī)理和不對(duì)稱控制模式。

文獻(xiàn)詳情：

Ji-Jia Zhou, Ya-Nan Meng, Li-Gao Liu, Yi-Xi Liu, Zhou Xu,* Xin Lu,* Bo Zhou, Long-Wu Ye*. Copper-catalyzed enantioselective diyne cyclization via C(sp 2 )-O bond cleavage. Chem. Sci. 2023 , https://doi.org/10.1039/D2SC06152J