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導讀

近期，德國馬克斯·普朗克分子生理研究所（Max Planck Institut für Molekulare Physiologie）Charles C. J. Loh課題組利用銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實現(xiàn)了生物學相關的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的關鍵是選擇合適的有機硼試劑作為共催化劑，使具有前手性的氧雜降冰片二烯同時構(gòu)建了兩個立體中心。利用此協(xié)同催化策略可以實現(xiàn)多方面的立體控制，如對映選擇性、非對映選擇性、區(qū)域選擇性控制、異頭控制以及動態(tài)動力學拆分等。相關成果發(fā)表在Nat. Chem.上，文章鏈接DOI：10.1038/s41557-022-01110-z。

正文

（圖片來源：Nat. Chem.）

糖類化合物是一類在許多生理過程中非常重要的天然生物分子，但由于其復雜的立體化學結(jié)構(gòu)，使得高立體選擇性的實現(xiàn)糖類化合物的官能團化具有一定的挑戰(zhàn)性。因此，探索利用手性催化策略來實現(xiàn)糖類化合物的位點選擇性官能團化可以實現(xiàn)迄今無法獲得的糖苷骨架的構(gòu)建，具有重要意義。盡管目前有大量的手性過渡金屬絡合物可用于手性催化過程，但是目前此領域所涉及的催化體系僅僅局限于手性銅絡合物和有機催化（Fig. 1a）。到目前為止，僅有鈕大文課題組（Chem, 2017, 3, 834）和唐維平課題組（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 19902）報道了兩例利用前手性親電試劑來實現(xiàn)糖類的位點選擇性官能團化過程（Fig. 1b）。然而，這兩個例子僅限于單一手性中心的形成。而高位點選擇性的實現(xiàn)糖類化合物的官能團化過程中產(chǎn)生多個手性中心的例子則未有報道。

芳基氫化萘糖苷是一類重要的結(jié)構(gòu)骨架，其廣泛存在于如棉花或蘆薈等植物中（Fig. 1c）。然而，若實現(xiàn)其合成均涉及對映選擇性控制、非對映選擇性控制和區(qū)域選擇性控制的挑戰(zhàn)，這阻礙了高立體選擇性構(gòu)建芳基氫化萘糖苷的策略的發(fā)展。Charles C. J. Loh課題組長期致力于探索生物活性相關糖苷骨架的構(gòu)建方法。其希望利用手性Rh(I)-催化來高立體選擇性的實現(xiàn)具有挑戰(zhàn)性的芳基氫化萘糖苷骨架的合成。而在銠催化的合成轉(zhuǎn)化中，芳基硼酸通常作為轉(zhuǎn)金屬化試劑來進行轉(zhuǎn)化（Fig. 1d）。近些年，化學家們利用芳基硼酸作為催化劑，并將其應用在糖類化合物的官能團化反應中。因此，利用有機硼試劑與手性Rh(I)協(xié)同催化將為氫化萘糖苷骨架的高立體選擇性制備提供新途徑。然而，此過程的實現(xiàn)需要避免有機硼試劑與Rh(I)的轉(zhuǎn)金屬化過程的發(fā)生，具有一定的挑戰(zhàn)性。最近德國馬克斯·普朗克分子生理研究所Charles C. J. Loh課題組成功發(fā)展了銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實現(xiàn)了生物學相關的芳基萘糖苷化合物的合成（Fig. 1e）。此策略通過手性Rh(I)和有機硼試劑協(xié)同催化實現(xiàn)了四重立體控制：1）在一系列多羥基糖類化合物上實現(xiàn)位點選擇性官能團化；2）Rh(I)與氧雜降冰片二烯的橋頭C-O鍵氧化加成時的對映選擇性控制；3）在氧官能團化過程中實現(xiàn)了動態(tài)動力學拆分；4）氫化萘分子骨架結(jié)構(gòu)實現(xiàn)反式非對映選擇性控制。

（圖片來源：Nat. Chem.）

作者首先利用甘露糖三醇衍生物15a和氧雜降冰片二烯16a作為模板底物進行反應嘗試和條件篩選（Table 1）。當使用15a (0.2 mmol), 16a (0.4 mmol), Rh(cod)2OTf (5 mol%), (R,S)-PPF-PtBu2 (6 mol%), 有機硼催化劑26 (30 mol%)，在THF (2 ml)中50 °C反應24 h可以以92%的產(chǎn)率實現(xiàn)產(chǎn)物17a（>20:1 r.r.；>20:1 d.r.）的合成。

（圖片來源：Nat. Chem.）

在得到了最優(yōu)反應條件后，作者對此轉(zhuǎn)化的底物范圍進行了探索。首先，作者對一系列多羥基糖類化合物的兼容性進行考察（Table 2）。實驗結(jié)果表明甘露糖，半乳糖，鼠李糖，阿拉伯糖，半乳醛，海藻糖，來蘇糖，1,6-脫水甘露糖，景天庚酮糖，以及異頭碳上無保護的糖等均可兼容，以中等至良好（45-92%）的產(chǎn)率和立體控制實現(xiàn)了產(chǎn)物17a-17u的合成。

（圖片來源：Nat. Chem.）

接下來，作者對此轉(zhuǎn)化中的親電試劑的底物范圍進行了考察（Table 3）。實驗結(jié)果表明，一系列帶有不同吸電子基和給電子基取代的氧雜降冰片二烯16b-16i均可順利實現(xiàn)轉(zhuǎn)化，以良好的產(chǎn)率（74-93%）和立體控制實現(xiàn)了產(chǎn)物17aa-17ah的合成。其中甲基、甲氧基、二氧戊環(huán)、鹵素等官能團均可兼容此體系。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了進一步拓展此方法的適用性，作者將此協(xié)同催化體系擴展到結(jié)構(gòu)相關的烯丙基碳酸酯底物16j-16m（Table 4）。通過對配體（(S)-NPN）和溶劑（CH3CN）進行進一步優(yōu)化，作者利用此體系可以以60-81%的產(chǎn)率和良好的區(qū)域選擇性和非對映選擇性實現(xiàn)相應的官能團化產(chǎn)物17v-17za的合成。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了進一步理解此過程的反應機理，作者進行了一系列控制實驗（Fig. 2）。首先，當使用DPPF代替(R,S)-PPF-PtBu2時，產(chǎn)物的產(chǎn)率、區(qū)域選擇性和非對映選擇性均有所降低（Fig. 2a）。此外，當體系中不加硼酸催化劑時，產(chǎn)率和立體控制均受到影響。由此表明兩種催化劑對反應中的立體控制過程起到了關鍵的作用。隨后，作者通過在體系中加入4 ?分子篩（Fig. 2b）和定量（5.5 equiv）的水（Fig. 2c）來探索水在反應中的重要作用。實驗結(jié)果表明多元醇原位生成硼酸酯過程中所釋放的催化量的水對反應過程是至關重要的。接下來，作者利用原位核磁對此協(xié)同催化反應的動力學過程進行了監(jiān)測（Fig. 2d）。此外，為了評估催化劑對反應動力學的影響，作者對在不同催化劑濃度條件下的反應動力學進行監(jiān)測。實驗結(jié)果表明Rh催化劑的濃度（Fig. 2e）和硼酸的濃度（Fig. 2f）均呈正動力學相關。這支持了作者提出的兩種催化劑的協(xié)同作用對反應的決速步驟至關重要。最后，作者利用Burés課題組報道的圖示法得出Rh催化劑和硼酸均與反應呈一級動力學相關（Fig. 2g, h）。基于作者之前的工作以及文獻報道，作者提出了可能的銠/硼酸協(xié)同催化機理（Fig. 2i）。首先，陽離子Rh(cod)2OTf絡合物28’首先與(R,S)-PPF-PtBu2發(fā)生配體交換得到銠絡合物28，并伴隨著cod配體的離去。隨后，28與氧雜降冰片二烯16發(fā)生進一步的配體交換并使第二個cod配體離去得到exo-配位的中間體29。接下來，Rh(I)發(fā)生氧化加成得到靜息態(tài)Rh(III)中間體30a，且30a存在銠-π-烯丙基絡合物30b和30c兩種共振結(jié)構(gòu)式。同時，有機硼催化循環(huán)起始于硼酸26與糖類化合物15的順式鄰二醇發(fā)生可逆的縮合過程得到硼酸酯32。在此轉(zhuǎn)化過程中會釋放出兩分子水，其將在隨后的步驟中被消耗掉。隨后，化合物32將在NEt3作堿的條件下與一分子水反應，生成更具親核性的硼酸絡合物33，這即是作者提出的有機硼催化劑的靜息態(tài)。接下來，硼酸絡合物33的O3對Rh(III)中間體30a的endo-面以SN2’的方式進行高度立體控制的位置選擇性外球進攻。最后，通過還原消除得到硼酸半酯31，31水解得到產(chǎn)物17。下載安裝化學加APP到您手機桌面，更多精彩更方便。

（圖片來源：Nat. Chem.）

為了證明此轉(zhuǎn)化的實用性，作者進行了一系列合成應用實驗（Fig. 3）。首先，作者將此反應放大至1 mmol規(guī)模并將銠催化劑的量降低至4 mol%仍可以以90%的產(chǎn)率實現(xiàn)17a（>20:1 r.r.）的合成（Fig. 3a）。隨后，產(chǎn)物17a可以在室溫下通過Pd/C氫化以當量的產(chǎn)率得到氫化產(chǎn)物34。此外，17a可以在TBAF作用下脫除TBS保護以92%的產(chǎn)率得到35（Fig. 3b）。接下來，作者使用炔基連接的糖產(chǎn)物17e與疊氮化物經(jīng)click化學分別實現(xiàn)了糖的三唑衍生物36（96%）和37（63%）的合成（Fig. 3c）。最后，半乳糖衍生物17k可以與38進行酸催化的2-脫氧糖基化，以高度α-選擇性的方式生成二糖產(chǎn)物39（67%）（Fig. 3d）。

（圖片來源：Nat. Chem.）

總結(jié)

Charles C. J. Loh課題組利用銠/硼酸協(xié)同催化策略，高立體選擇性的實現(xiàn)了生物學相關的芳基萘糖苷化合物的合成。此策略成功的關鍵是選擇合適的有機硼作為共催化劑，使具有前手性的氧雜降冰片二烯同時構(gòu)建了兩個立體中心。此方法的發(fā)展為生物相關的芳基萘糖苷骨架的立體選擇性合成提供了新的思路。

文獻詳情：

V. U. Bhaskara Rao, Caiming Wang, Daniel P. Demarque, Corentin Grassin, Felix Otte, Christian Merten, Carsten Strohmann, Charles C. J. Loh* A synergistic Rh(I)/organoboron-catalysed site-selective carbohydrate functionalization that involves multiple stereocontrol. Nat. Chem. 2022 , https://doi.org/10.1038/s41557-022-01110-z