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導讀

近日，2021年諾貝爾化學獎得主、德國馬克思普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）Benjamin List教授課題組利用多氟化的亞胺二磷酸鹽作為手性酸催化劑，將長期以來“不可能”的反應變成了“現實”，即使用橙花醛作為起始原料，以良好的選擇性和反應效率實現了大麻素和薄荷醇的催化不對稱合成。此方法還可以利用其它α,β-不飽和醛實現一系列其它方法難以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。機理研究表明，催化劑通過與產物結合生成了穩定構象，從而有效抑制其降解。此外，作者還展示了如何將(1R,6S)-反式異戊烯醇轉化為藥學上有用的大麻素和薄荷醇，且每種方法均是迄今為止最短和最原子經濟的合成路線。相關成果發表在Nature上，文章鏈接DOI：10.1038/s41586-023-05747-9。

正文

（圖片來源：Nature）

利用天然或合成的橙花醛（ neral ）選擇性轉化為 (1 R ,6 S ) -反式異戊烯醇則可以實現大麻素（ cannabinoids ）和薄荷醇（ menthol ）的合成 。然而，此轉化通常認為是不可能的，主要是由于產物與酸催化劑的反應性比起始原料更強，因此會有多種副產物產生。最近， 德國馬克思普朗克煤炭研究所 Benjamin List 課題組 發展了利用多氟化的亞胺二磷酸鹽作為手性酸催化劑，使用橙花醛為起始原料以良好的選擇性和反應效率實現了大麻素和薄荷醇的不對稱合成（ Fig. 1 ）。

（圖片來源： Nature ）

實現此轉化的理想酸催化劑需要達到一定的p K a來活化 橙花醛 1 ，同時要抑制產物 2 的分解。通過 1H NMR反應監測，作者證實了異戊烯醇 2 與非手性酸 3 （p K a = 5.8, MeCN）的反應活性要高于 橙花醛 1 （ Fig. 2 ）。然而，橙花醛 1 在使用酸 3 催化時大部分未反應（轉化率低于10%），而產物異戊烯醇 2 在20小時內分解了近一半，這說明了實現此轉化所面臨的挑戰。隨后，作者通過對可調控的Br?nsted酸催化劑 4 - 6 進行比較，揭示了催化劑的構象限制以及其內核結構對催化環化反應的重要性。事實上，作者發現在醛 1 的活化和烯丙基醇 2 的分解之間，不僅需要一定的酸度來達到平衡，還需要非C 2-對稱的內核結構的催化劑。亞胺二磷酸（iIDP）是一種雙官能團化的內核結構的催化劑，其包括酸性P=NHTf部分和堿性P=O部分，其在實現橙花 醛 1 的環化得到異戊烯醇 2 的反應過程中展現出了良好的反應性和選擇性。最終，通過比對，作者發現使用多氟化的iIDP催化劑 5 時取得了最好的結果，可以以7 7%的產率和良好的非對映和對映選擇性（d.r. > 20:1;e.r. = 99:1）實現(1 R ,6 S )-反式異戊烯醇的合成。 下載化學加APP到你手機桌面，更加方便，更多收獲。

（圖片來源： Nature ）

作者所發展的橙花 醛 環化可以很容易的實現多克規模合成（> 4 g, 35 mmol）而沒有任何選擇性或收率的損失 （ Fig. 3 ） 。值得注意的是，催化劑 5 可以以95%的收率回收，并重新應用于進一步的環化反應。利用對映體富集的 (1 R ,6 S ) -反式異戊烯醇 2 可以直接實現薄荷醇、胡椒醇以及大麻素的合成。當 2 在 10 mol% Lindlar 催化劑存在下發生氫化可以以8 8 %的產率得到對映體富集的薄荷醇異構體混合物，其中(-)-薄荷醇 7 (68%)和(-)-異薄荷醇 8 (26%)為主要產物。盡管在實驗室實現薄荷醇異構體混合物的分離是比較繁瑣的，但工業上的提純通常僅涉及蒸餾和結晶。此外，作者發現 2 可以利用 Wilkinson 催化劑，通過選擇性氫化環外雙鍵，以9 0% 的產率得到胡椒醇 9 。值得注意的是，當使用 TsOH·H 2 O 作為催化劑，在溫和條件下可以以35%的產率實現大麻二酚（CBD） 10 的合成。而使用 BF 3 ·Et 2 O 作為催化劑時，則可以以 61 %的產率實現CBD衍生物 1 1 的合成。在過量三乙基硅烷的存在下，以HNTf 2 為催化劑，可以以45%的產率實現THC最著名的Δ 9 -異構體 13 的合成。在Lewis酸催化下，只有在明顯較長的反應時間后，才能觀察到熱力學更穩定的異構化產物Δ 8 -THC 14 的生成。事實上，當使用20 mol%的TMSOTf為催化劑，異戊烯醇 2 與橄欖醇 12a 或5-(1,1-二甲基庚基)間苯二酚 12c 在室溫下反應即可實現Δ 8 -THC 14 （6 5% ， e.r. = 96:4 ）及其藥用相關衍生物 15 （ 89% ， e.r. = 96:4 ）的合成。接下來，作者利用一系列 α,β- 不飽和醛，在 iIDP 5 的催化下 實現了一系列新穎的環狀烯丙醇 1 6 - 24 的合成（7 2-92%, e.r. > 98:2 ），由此證明了此方法的普適性。

（圖片來源： Nature ）

最后，為了闡明此轉化的反應機理和以及iIDP催化劑 5 具有顯著高選擇性的原因，作者進行了氘代實驗、核磁共振實驗和理論計算 （ Fig. 4 ） 。首先，作者利用Burés課題組報道的時間歸一化分析得出了iIDP催化劑 5 對橙花醛 1 的催化環化以及產物 2 的分解均為一級反應 （ Fig. 4a ）。 值得注意的是，此轉化隨著時間的推移，反應速率下降。這表明此現象的發生不是由催化劑分解就是由產物抑制所造成的。隨后，作者利用兩種不同的NMR實驗證實了催化劑在反應條件下的穩定性，由此表明產物對反應有較強的抑制作用 （ Fig. 4b ） 。接下來，作者通過氘代實驗得出此轉化應該不可能涉及協同反應機理 （ Fig. 4c ） 。

基于上述實驗結果，作者提出了此轉化可能的反應機理 （ Fig. 4d ） 。首先，底物 1 經歷了初始的質子化過程，形成了離子對中間體 A 。隨后中間體 A 發生環化構建C-C鍵，此過程產生了非對映選擇性和對映選擇性。接下來，中間體 B 逐步發生脫質子后形成催化劑/產物絡合物 C 。此絡合物（ C ）或離子對 D 似乎是所觀察到的強烈產物抑制現象的原因。最后， D 通過去絡合得到產物 2 并再生催化劑。此外，為了證實作者提出催化循環的合理性以及反應中選擇性產生的根源，作者進行了計算研究。計算結果與實驗所觀察到的產物抑制現象一致 （ Fig. 4e ） 。最后，作者通過對 D 的結構進行計算，得出催化劑的受限活性位點通過立體電子、立體和能量上均不利于其降解的方式實現了產物 2 的保護 （ Fig. 4f ） 。

（圖片來源：Nature）

總結

Benjamin List課題組利用多氟化的亞胺二磷酸鹽催化，以良好的選擇性和反應效率實現了橙花醛到大麻素和薄荷醇的轉化。此外，利用此方法，還可以從其它α,β-不飽和醛實現一系列其它方法難以合成的大麻素和薄荷醇衍生物的合成。機理研究表明，催化劑通過與產物結合生成了穩定構象，從而有效抑制了其降解。此方法的發展可以從廉價易得的非手性起始原料實現薄荷醇以及大麻素的合成，具有重要的應用價值。

文獻詳情：

Joyce A. A. Grimm, Hui Zhou, Roberta Properzi, Markus Leutzsch, Giovanni Bistoni, Johanna Nienhaus , Benjamin List* . Catalytic asymmetric synthesis of cannabinoids and menthol from neral . Nature , 2023 , https://doi.org/10.1038/s41586-023-05747-9.