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導讀

近日，英國利物浦大學（University of Liverpool）John F. Bower課題組發展了TFA促進的O-Ts脫保護，活化的N-Boc羥胺觸發的基于烯烴胺基-官能團化反應的多環化反應。該過程包括分子內立體定向的氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環丙烷化，隨后通過連接的親核試劑來立體定向的實現C-N斷裂。利用此方法可以實現分子內烯烴的反式1,2-雙官能團化，包括雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化。該方法為多種藥物化學相關的富含C(sp3)多雜環化合物的合成提供了新的思路。相關成果發表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301262。

正文

氮雜環骨架廣泛存在于眾多天然產物中，并且其是大多數小分子藥物的關鍵結構單元。而通過烯烴的立體定向胺基-官能團化反應來實現復雜氮雜環骨架的合成具有很大的吸引力（Scheme 1A）。主要是由于目前已經有許多成熟的方法以較高的立體控制水平來獲得取代烯烴。因此，如果利用此類前手性單元的分子內立體特異性胺基-官能團化反應能夠實現，那么就可以以步驟經濟性的方式可預測的實現具有特定三維結構的多雜環體系的合成。然而，目前很少有這樣的合成方法能夠滿足：（a）能兼容全部取代模式的烯烴；（b）能適應完全的分子內反應；（c）在官能團化試劑方面具有高度的靈活性；（d）能在具有廣泛官能團兼容性的條件下操作（Scheme 1B）。例如，金屬催化的立體定向胺基-官能團化過程已經得到了廣泛的發展，然而它們（a）通常不適用于多環化；（b）通常僅兼容一類胺基-官能團化過程（Eqn.1）和/或不能兼容多取代烯烴（Eqn.2）。雖然無金屬參與的烯烴立體定向胺基-官能團化可以實現特定結構的構建，但通常具有一定的局限性。此類過程通常需要外加強氧化劑和/或氮原子上具有特定的官能團，或通過環加成過程進行，因此需要特定的底物結構才可發生反應。最近，英國利物浦大學John F. Bower課題組發展了TFA促進的，基于烯烴胺基-官能團化反應的多環化反應。該過程包括分子內立體定向氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環丙烷化，隨后通過連接的親核試劑來立體定向的實現C-N斷裂，從而實現分子內烯烴的反式1,2-雙官能團化（雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化），并構建了多種復雜氮雜環骨架（Scheme 1C）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用連有保護的醇親核試劑的反式烯烴1a作為模板底物，當使用TFA（200 mol%），在TFE中，70 oC下反應可以以84%的產率，得到串聯環化產物2a（單一的區域異構體和非對映異構體）（Scheme 2A）。此外，此體系對于其它的反式二取代烯烴均具有良好的兼容性，以39-90%的產率和良好的選擇性實現環化產物2b-2m的合成。對于順式的二取代烯烴，同樣可以經歷立體定向的胺基-官能團化過程，以58-70%的產率得到多環產物2n-2p（Scheme 2B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

如果將親核試劑連接在烯烴上則可以利用此方法實現復雜螺雜環的合成（Scheme 3）。作者選用1q（其苯基可以實現氮雜環丙烷中間體的C2位置活化）反應時，可以專一的進攻氮雜環丙烷中間體的C1，以99%的產率得到單一的非對映異構體2q。當使用變換幾何構型的三取代烯烴1r時，可以以40%的產率得到另一非對映異構體2r。在此例子中，氮雜環丙烷中間體的空間位阻得到釋放（vs 1q），因此可以實現氧親核試劑競爭性的進攻遠程的活化C2中心，以40%的產率得到區域異構體2r'。此外，保護的氮親核試劑也可以參與此過程，以98%的產率實現2s的合成。對于1t和1u，磺酰胺的電性可以控制氮雜環丙烷開環的區域選擇性：含有-NBocNs的1t可以以95%的產率，1:1的比例得到區域異構體2t和2t’；而含有-NBocMs的1u則僅得到單一的異構體2u（94%）。連有芳環的底物1v可以以67%的產率實現螺異吲哚啉2v的合成。當延長親核試劑連接的原子個數后則可以獲得更大的環2w-2y（52-73%）。此外，當使用芳環作為親核試劑時，可以以93%的產率得到單一的區域異構體2z。值得注意的是，利用此方法還可以實現具有挑戰性的螺吖庚因2aa（36%）的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

剛性雙環氮雜環丙烷中間體的性質表明，該方法將非常適合于包含endo-烯丙基立體中心的非對映選擇性過程（Scheme 4）。對于1bb到2bb的轉化，兩個因素非常重要：（1）起始烯烴構象中的A(1,3)張力最小化；（2）烯丙基取代基應放置在更開放的凸面上則可以實現能量最低的氮雜環丙烷的過程，從而得到熱力學穩定的氮雜環丙烷中間體（Scheme 4A）。在大多數情況下，這兩個控制因素是相互增強的。確實，1bb發生環化可以以完全的非對映選擇性實現單一區域異構體2bb的合成（71%）。此外，對于1cc-1ee，也可以通過此轉化以中等至良好的產率和較高到完全的非對映控制實現產物2cc-2ee的合成。1ff可以經歷雙環化過程以65%的產率實現具有挑戰性的七元環產物2ff的合成（Scheme 4B）。對于1hh的環化并沒有觀察到產物2hh’和2hh’’，卻以18%的產率分離到C4差向異構體2hh（Scheme 4C）。事實上，對于1ii（親核試劑連接到烯烴）的環化，是由乙基取代的endo-烯丙基立體中心所控制的，因此得到2ii，為單一的非對映體（51%）（Scheme 4D）。對于環烯烴1jj，環烯丙基立體中心在烯烴的頂面發生氮雜環丙烷化，從而以68%的產率得到復雜的三環體系2jj（單一的非對映體）（Scheme 4E）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

John F. Bower課題組發展了基于烯烴胺基-官能團化反應的多環化反應，高立體控制的實現了一系列復雜多雜環骨架的構建。該過程經歷了分子內立體定向氮雜-Prilezhaev烯烴氮雜環丙烷化，然后通過連接的親核試劑來立體定向的實現C-N斷裂，從而實現分子內烯烴的反式1,2-雙官能團化（雙胺化、胺-氧化和氨-芳基化）。該反應操作簡單，避免使用貴金屬催化劑或有害氧化劑等，具有良好的應用性。該方法的發展為多種藥物化學相關的多雜環化合物的合成提供了新的思路。

文獻詳情：

Yuxiang Zhu, Matthew J. S. Smith, Wenbin Tu, John Bower*. A Stereospecific Alkene 1,2-Aminofunctionalization Platform for the Assembly of Complex Nitrogen Containing Ring Systems. Angew. Chem. Int. Ed . 2023 , https://doi.org/10.1002/anie.202301262