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導(dǎo)讀

近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles）K. N. Houk課題組和法國雷恩第一大學(xué)（Univ Rennes）Jean-Franc?ois Soulé課題組聯(lián)合發(fā)展了(CpTMP*)Rh(III)催化體系，實(shí)現(xiàn)了硝基芳烴與1,2-二芳基炔和酸酐的鄰位C-H官能團(tuán)化反應(yīng)。該反應(yīng)在氧化還原中性的條件下實(shí)現(xiàn)了硝基的形式還原，不可預(yù)測(cè)的構(gòu)建了一系列3,3-二取代氧化吲哚。此轉(zhuǎn)化具有良好的官能團(tuán)兼容性，并可以利用非對(duì)稱的1,2-二芳基炔來制備含有季碳中心的氧化吲哚。機(jī)理研究表明反應(yīng)中涉及亞硝基芳烴中間體，通過串聯(lián)C-H鍵活化、氧原子轉(zhuǎn)移（OAT）、[1,2]-芳基遷移、脫氧、N-?；瘜?shí)現(xiàn)了此轉(zhuǎn)化。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c10932。

正文

含氮雜環(huán)對(duì)生命科學(xué)至關(guān)重要，其在自然界中廣泛存在。此外，超過一半的處方藥含有一個(gè)氮雜環(huán)。因此，基于綠色化學(xué)理念探索新的合成方法來實(shí)現(xiàn)氮雜環(huán)的合成與轉(zhuǎn)化具有重要意義。Fagnou課題組開創(chuàng)性的工作表明Rh(III)-催化的乙酰苯胺與炔烴的C-H環(huán)化策略是直接構(gòu)建氮雜環(huán)的有效手段。但是，其體系中需要化學(xué)計(jì)量的氧化劑（Figure 1A）。之后，李興偉課題組實(shí)現(xiàn)了喹啉氮氧化物的C-H烷基化，但是反應(yīng)在OAT后即終止了（Figure 1B）。不久，Rh(III)-催化的一鍋串聯(lián)C-H官能團(tuán)化?OAT?重排過程得到了發(fā)展，分別利用芳基nitroles實(shí)現(xiàn)了吲哚啉的構(gòu)建（Figure 1C），利用芳基nitroles實(shí)現(xiàn)了吲哚骨架的構(gòu)建（Figure 1D），利用苯胺氮氧化物實(shí)現(xiàn)了吲哚的構(gòu)建（Figure 1E）。雖然這些方法可以以較高的效率實(shí)現(xiàn)氮雜環(huán)的合成，但其均需要使用危險(xiǎn)試劑來預(yù)先安裝氧化導(dǎo)向基團(tuán)（N?O鍵）。最近，美國加州大學(xué)洛杉磯分校K. N. Houk課題組和法國雷恩第一大學(xué)Jean-Franc?ois Soulé課題組聯(lián)合發(fā)展了(CpTMP*)Rh(III)-催化的硝基芳烴與1,2-二芳基炔和酸酐的鄰位C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，該反應(yīng)在氧化還原中性的條件下實(shí)現(xiàn)了硝基的形式還原，實(shí)現(xiàn)了一系列3,3-二取代氧化吲哚的合成（Figure 1F）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者選擇硝基苯和二苯乙炔作為模板底物進(jìn)行反應(yīng)探索（Table 1）。通過一系列反條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用硝基苯（5 mmol），二苯乙炔（0.5 mmol），乙酸酐（2 mmol），[CpTMP*RhCl2]2（3 mol %），AgSbF6（12 mol%）在DCE（2 mL）中120 °C反應(yīng)16小時(shí)，可以以72%的分離產(chǎn)率得到3,3-二取代氧化吲哚產(chǎn)物1（Table 1, entry 8）?？刂茖?shí)驗(yàn)表明，在不加Rh(III)催化劑時(shí)反應(yīng)不發(fā)生（Table 1, entry 9）。值得注意的是，使用大大過量（10 equiv）的硝基苯有助于促進(jìn)轉(zhuǎn)化，且反應(yīng)后大多數(shù)剩余的硝基苯（70-85%）可以通過蒸餾回收（Table 1, entry 10）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在得到了最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者對(duì)硝基芳烴、炔烴以及酸酐的底物范圍分別進(jìn)行了考察（Scheme 1）。首先，作者考察了12類不同取代的硝基芳烴，包括鹵素、甲基、酯基等取代基均可兼容，以38-68%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)3,3-二取代氧化吲哚產(chǎn)物2-8，10-13的合成（Scheme 1A）。此外，不同的酸酐，如丙酸酐、纈草酸酐、異戊酸酐均可順利參與反應(yīng)，以58-65%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)14-16的合成（Scheme 1B）。值得注意的是，當(dāng)使用醋酸代替醋酸酐時(shí)，仍可以以45%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)NH氧化吲哚17的合成。隨后，作者對(duì)一系列取代的1,2-二芳基炔進(jìn)行考察（Scheme 1C）。此體系可以在芳基的鄰、間、對(duì)位兼容鹵素、三氟甲基、烷基等不同官能團(tuán)，以41-69%的產(chǎn)率得到18-27。值得注意的是，在[1,2]-芳基遷移發(fā)生時(shí)完全保留了遷移芳基的區(qū)域選擇性。接下來，作者對(duì)具有兩個(gè)不同芳基取代的1,2-二芳基炔進(jìn)行了考察（Scheme 1D）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，體系可以兼容F, Cl, I, CO2Et, Me, OMe等取代基，以50-65%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)具有α-羰基季碳中心的氧化吲哚28-33的合成。遺憾的是，二烷基炔和芳基烷基炔不能兼容此體系，可能是由于[1,2]-芳基遷移步驟受限所造成的。

（圖片來源： J. Am. Chem. Soc. ）

接下來，為了進(jìn)一步證明此轉(zhuǎn)化的應(yīng)用性，作者對(duì)產(chǎn)物1和5進(jìn)行了合成轉(zhuǎn)化（Scheme 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，產(chǎn)物1在LiAlH4存在下可以選擇性的實(shí)現(xiàn)乙?；倪€原，以97%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)氧化吲哚17的合成。此外，產(chǎn)物1在BH3-THF存在下可以實(shí)現(xiàn)完全還原，以80%的產(chǎn)率得到3,3-二取代吲哚啉34的合成。值得注意的是，使用硝基苯利用此方法僅需經(jīng)歷2步即可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜生物堿中常見的3,3-二取代吲哚啉的合成，這與文獻(xiàn)報(bào)道的多步合成方法相比具有較大的優(yōu)勢(shì)。由于硝基的強(qiáng)吸電子性，使得此轉(zhuǎn)化的主要局限性在于吸電子取代基的兼容性。為了實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性，作者利用碘取代的氧化吲哚產(chǎn)物5分別通過Rh(III)-催化的氫甲酰化反應(yīng)、Pd-催化的氰基化反應(yīng)以及Pd/Cu-催化的Sonogashira反應(yīng)以75%、70%、85%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了醛基（35）、氰基（36）和炔基（37）官能團(tuán)化3,3-二取代氧化吲哚的合成。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了深入理解此轉(zhuǎn)化的反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（Figure 2）。首先，KIE實(shí)驗(yàn)表明，無論使用[CpTMP*RhCl2]2還是[Cp*RhCl2]作催化劑，在催化循環(huán)中C-H鍵斷裂步驟均為反應(yīng)的決速步驟（KIE = 3.5 or 2.6）（Figure 2A）。接下來，作者通過計(jì)量實(shí)驗(yàn)合成出了環(huán)銠中間體38a和38b，且38a的結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到驗(yàn)證。隨后，38a和38b分別發(fā)生炔烴插入過程得到Rh(III) η3-芐基絡(luò)合物39a和39b，且39b的結(jié)構(gòu)通過單晶衍射得到驗(yàn)證，證明OAT過程已經(jīng)發(fā)生，使炔與配位的亞硝基苯發(fā)生了形式上的水合。接下來，作者將39b在80 oC下反應(yīng)，通過N-Rh鍵插入羰基和遷移過程得到中間體40，并通過單晶衍射驗(yàn)證了結(jié)構(gòu)。最后，作者利用38a或40在醋酸酐存在下120 oC反應(yīng)均可得到目標(biāo)產(chǎn)物1（25% from 38a；68% from 40）。此外，所有分離到的Rh(III)-絡(luò)合物（38a, 39a, 40）均可以催化反應(yīng)發(fā)生，由此表明它們?yōu)榇宿D(zhuǎn)化中的反應(yīng)中間體（Figure 2B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

雖然上述實(shí)驗(yàn)研究闡明了反應(yīng)機(jī)理的總體特征，但是具體的細(xì)節(jié)機(jī)理尚不清楚。于是作者利用DFT計(jì)算得出反應(yīng)中涉及亞硝基芳烴中間體，通過串聯(lián)C-H鍵活化、氧原子轉(zhuǎn)移（OAT）、[1,2]-芳基遷移、脫氧和N-酰化等過程實(shí)現(xiàn)了轉(zhuǎn)化（Figure 3）（Figure 4）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

根據(jù)計(jì)算出的整個(gè)催化循環(huán)的自由能變化（Figure 3）（Figure 4），作者得出此轉(zhuǎn)化的決速步驟為C-H鍵活化，整體能壘為32.0 kcal/mol（21.1 kcal/mol (Figure 3, INT1 to TS3) + 10.9 kcal/mol (Figure 4, INT18 to INT19）），且計(jì)算結(jié)果和實(shí)驗(yàn)觀察相一致（Scheme 3）。此外，在120 oC使用CpTMP*Rh計(jì)算得到KIE值為3.6，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果非常接近（Figure 2A, KIEexp = KH/KD = 3.5）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

由于實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出Rh(III)/CpTMP*比Rh(III)/Cp*具有更好的反應(yīng)效果，因此表明Rh(III)/CpTMP*更有利于C-H鍵活化（決速步）過程的發(fā)生。為了探索配體在反應(yīng)效率中的調(diào)控作用，作者對(duì)C-H鍵活化步驟進(jìn)行了計(jì)算（Figure 5）。如Figure 5A 所示，當(dāng)使用Rh(III)/CpTMP*為催化劑時(shí)，C-H鍵活化的能壘比使用Rh(III)/Cp*作催化劑時(shí)要低1.9 kcal/mol（TS25 vs. TS3），這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。作者通過對(duì)TS25和TS3的結(jié)構(gòu)進(jìn)行仔細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)造成此能量差異的主導(dǎo)因素是氫鍵作用（TS25中存在氫鍵，TS3中沒有）（Figure 5B）。此外，當(dāng)移除TS25中的氫鍵作用后，TS3-模型和TS25-模型具有幾乎相同的能量，這與作者的假設(shè)相一致（Figure 5C）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

K. N. Houk課題組和Jean-Franc?ois Soulé課題組聯(lián)合發(fā)展了高效的(CpTMP*)Rh(III)催化體系，實(shí)現(xiàn)了硝基芳烴與1,2-二芳基炔和酸酐的鄰位C-H官能團(tuán)化反應(yīng)，從而構(gòu)建了一系列3,3-二取代氧化吲哚衍生物。該轉(zhuǎn)化在氧化還原中性的條件下實(shí)現(xiàn)了硝基的形式還原，具有良好的官能團(tuán)兼容性。通過對(duì)三種Rh(III)中間體進(jìn)行分析以及DFT計(jì)算表明反應(yīng)通過C-H鍵活化、氧原子轉(zhuǎn)移、[1,2]-芳基遷移、脫氧、N-?；瘉韺?shí)現(xiàn)。此策略的發(fā)展為進(jìn)一步探索其在其它偶聯(lián)配偶體存在下的反應(yīng)性鋪平道路，并為其它氮雜環(huán)的合成提供了新的思路。

文獻(xiàn)詳情：

Marie Peng, Chang-Sheng Wang, Pan-Pan Chen, Thierry Roisnel, Henri Doucet, K. N. Houk*, Jean-Fran?ois Soulé*, Merging C–H Bond Activation, Alkyne Insertion, and Rearrangements by Rh(III)-Catalysis: Oxindole Synthesis from Nitroarenes and Alkynes. J. Am. Chem. Soc. 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.2c10932.