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β-內酰胺結構廣泛存在于具有生物活性的物質中，如常見的青霉素、阿莫西林、氨芐西林、頭孢拉定、氨曲南、依澤替米貝等藥物中都含有β-內酰胺結構單元（圖1）。此外，β-內酰胺還是合成其它雜環的重要中間體，因此發展高效的合成β-內酰胺的方法顯得尤為重要。在眾多的合成β-內酰胺方法中，Staudinger環加成反應是最常見的方法。烯酮是Staudinger環加成反應中的重要活性中間體，目前，烯酮通常是由酰氯在當量堿的作用下原位生成，或由α-重氮酮在光的作用下經沃爾夫重排原位制備而來。此外，在當量堿的存在下，鈀催化的芐基或烯丙基鹵化物的羰基化也可以產生烯酮中間體。然而，繁瑣的底物預官能化步驟和低的原子經濟性降低了這些反應的應用價值。因此，發展高效的產生烯酮的合成方法具有重要意義。

圖1. 含β-內酰胺結構的藥物（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

黃漢民課題組一直致力于新型有機合成方法學及其機理研究，在羰基化反應領域取得了一系列的研究成果（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902；Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54,10912；Angew. Chem. Int. Ed.2015, 54, 7657; Chem. Sci.2018, 9, 380; Commun. Chem. 2019, 2, 14；Trends Chem.2021, 3, 218）。圍繞烯酮活性中間體的制備，前期他們利用鈀/酸/堿組成的催化體系，實現了由烯烴氫羰基化制備烯酮活性中間體，并將該策略應用于β-內酰胺的合成中（Chem Catal.2022, 2, 1467–1479）。鑒于烷烴比烯烴更加廉價易得，黃漢民教授團隊設想利用烷烴作底物，經鈀催化雙C-H鍵活化羰基化來制備烯酮活性中間體，并經環化反應來實現β-內酰胺的合成。然而，目前雙C-H鍵環化反應中C-H鍵活化都是發生在兩個碳原子上。而單個碳原子上的雙C-H鍵活化也是合成環狀化合物的理想方法，但尚未見報道。其原因可能是目前的單個碳原子上的雙C-H鍵活化反應都需要在底物中引入多個強配位基團，導致生成的金屬-卡賓配合物很難進行后續的環化反應。2012年該課題組發展了自由基-金屬鈀接力活化芐基C-H鍵的策略，實現了甲苯的直接C-H羰基化(J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 9902)。近日，該課題組進一步發展了自由基-鈀接力活化雙C-H鍵的策略，成功將簡單烷基芳烴轉化為烯酮活性中間體，并進一步與亞胺反應一步合成β-內酰胺（圖2）。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.( 10.1021/jacs.3c00004)上。

圖2. 反應設計（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先選用甲苯作為標準底物，經過一系列條件篩選后，在Pd(CH3CN)2Cl2為催化劑，Xantphos為配體，PMP為堿，DTBP為氧化劑的條件下，于140 °C反應10小時，便能以71%的分離收率和大于20:1的非對映選擇性得到相應的β-內酰胺產物（圖3）。

圖3. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，在最優條件下，作者考察了亞胺的底物范圍（圖4）。結果表明，由芳香醛和脂肪胺或芳香胺衍生而來的亞胺都能以中等以上的收率轉化為相應的β-內酰胺產物。產物的結構經X-ray單晶衍射得到了進一步的證實。然而，由吸電子的對甲苯磺酰胺衍生而來的亞胺并不能參與反應，這可能是由于該亞胺的親核性太弱，無法與產生的烯酮中間體反應。最后，作者發現當使用含叔丁基的大位阻亞胺時，得到的是以cis構型為主的產物，這與文獻中報道的現象一致。

圖4. 亞胺底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對烷基芳烴部分進行了拓展。常見的大宗化學品如二甲苯、三甲苯等都能以良好的收率轉化為相應的β-內酰胺。苯環上含吸電子基團或供電子基團如F、Cl、Me和OMe時，反應也能順利進行。該體系還能兼容萘、呋喃、噻吩和吲哚等雜環。但當使用乙苯作底物時，收率較低。這可能是由于乙苯芐位位阻較大，導致反應無法順利進行（圖5）。

圖5. 烷基芳烴底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

隨后，作者將此方法應用到了藥物分子的合成中。高效的合成了消旋的抗增殖劑5和降膽固醇藥物8（圖6）。由于芳基乙酰氯通常來源于甲苯，因此與以往使用芳基乙酰氯作為底物的方法相比，這種新的雙C-H鍵活化方法提高了反應的步驟和原子經濟性。

圖6. 反應的應用（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通過一系列控制實驗、取代基效應實驗、中間體捕獲和分離等手段，證明了芐基鈀、酰基鈀和烯酮是反應活性中間體，排除了Pd(O-Xantphos)Cl2作為催化劑以及亞胺正離子11和N,O-縮醛12作為活性中間體的的可能性。動力學同位素效應實驗表明第一次C-H活化涉及到反應的決速步（圖7）。

圖7. 反應機理研究實驗（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

根據初步的機理研究結果和相關文獻報道，作者提出了可能的反應機理。首先，DTBP均裂產生兩個叔丁氧基自由基。其中一個叔丁氧基自由基攫取甲苯芐位的氫原子，產生芐基自由基。另一個則氧化Pd(0)產生Pd(I)物種I。該物種繼續被芐基自由基氧化生成芐基鈀中間體II，隨后，經插羰產生酰基鈀物種III。III在抗衡陰離子tBuO-或堿PMP的作用下斷裂第二個C?H鍵，并釋放出烯酮-鈀絡合物這一中間體。最后，該中間體與亞胺反應便能得到最終產物β-內酰胺并釋放出Pd0完成催化循環。另外，芐基自由基也可能被CO捕獲產生酰基自由基VII，該自由基與I反應也能生成酰基鈀物種III，并進行后續反應完成催化循環（圖8）。

圖8. 可能的反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

中國科學技術大學黃漢民教授課題組開發了一種新的鈀催化的單碳原子雙C?H鍵活化的羰基化環化反應，一系列廉價易得的甲苯衍生物都能順利的轉化為烯酮中間體，并進一步轉化為β-內酰胺。該策略代表了一種高效的產生烯酮中間體的新方法。從更廣闊的角度來看，我們預想這種新策略將激發更多的研究來利用雙C?H鍵活化/環化反應發展合成方法學。這一成果近期發表在Journal of the American Chemical Society 上。論文通訊作者為中國科學技術大學黃漢民教授，第一作者是中國科學技術大學特任副研究員丁永正。

文獻詳情：

Yongzheng Ding, Jianing Wu, Hanmin Huang*. Carbonylative Formal Cycloaddition between Alkylarenes and Aldimines Enabled by Palladium-Catalyzed Double C–H Bond Activation. J. Am. Chem. Soc . 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c00004

研究團隊簡介

黃漢民博士，教授、課題組長、博士生導師。黃漢民教授團隊先后獲得國家自然科學基金委“優秀青年基金”、“杰出青年基金”和科技部萬人計劃等人才項目的資助，并先后承擔了基金委面上項目、重點項目和重大項目子課題等。該團隊主要從事催化新反應及機理研究。相關研究工作分別被Chemical & Engineering News、Nature Chemical Biology、Synform和Synfacts等作為亮點進行評述。所發展的催化新反應被有機合成權威工具期刊(Org. Synth. 2016, 93, 342)收錄，設計合成的手性二胺配體被(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)所收錄并已商品化。歡迎有志于金屬有機化學和均相催化研究的青年才俊加入我們。

課題組主頁：http://staff.ustc.edu.cn/~hanmin/

聯系方式： hanmin@ustc.edu.cn