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導(dǎo)讀

近日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Nicolai Cramer課題組報(bào)道了一種1,3,2-二氮雜磷烯（1,3,2-diazaphospholene）催化N-亞磺酰基丙烯酰胺的三步串聯(lián)反應(yīng)，包括共軛還原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和隨后S-O鍵的斷裂，合成了一系列對(duì)映體富集的α-羥基酰胺衍生物，該反應(yīng)具有良好的收率、優(yōu)異的對(duì)映專一性、溫和的反應(yīng)條件等。手性確定的P-鍵合N,O-烯酮胺確保了硫手性中心至α-碳手性中心的轉(zhuǎn)移。此外，DAP-H是斷裂形成次磺酸酯（sulfenate ester）的有效還原劑，消除了傳統(tǒng)Mislow-Evans工藝中的額外步驟。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301076

正文

在過(guò)去幾十年中，主族元素催化作為過(guò)渡金屬催化的替代品，已取得巨大的進(jìn)展。其中，P-氫化-1,3,2-二氮雜磷烯（P-hydrido-1,3,2-diazaphospholenes，DAP-H）自其發(fā)現(xiàn)以來(lái)就受到相當(dāng)大的關(guān)注。DAP-H的合成應(yīng)用主要由化學(xué)計(jì)量或催化氫化物轉(zhuǎn)移過(guò)程來(lái)控制，該過(guò)程涉及廣泛的極化不飽和化合物，如羰基、亞胺、N=N鍵、CO2、吡啶以及Michael受體。特別是，DAP-催化烯醇化物的共軛還原可生成多功能性的膦烯醇中間體，為后續(xù)的α-官能團(tuán)化提供了一個(gè)有吸引力的平臺(tái)（Scheme 1a）。然而，目前對(duì)于還原性α-官能團(tuán)化策略的合成應(yīng)用卻較少有相關(guān)的研究報(bào)道。2017年，Kinjo課題組（ACS Catal. 2017, 7, 5814.）報(bào)道了一種在膦-硼交換后膦烯醇與腈之間構(gòu)建C-C鍵的反應(yīng)。2019年，Cramer課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8893.）報(bào)道了烯丙基丙烯酸酯的高度選擇性1,4-還原引發(fā)Ireland-Claisen重排反應(yīng)，并以非對(duì)映選擇性的方式合成了α-烯丙基羧酸衍生物。然而，對(duì)于DAP-催化不對(duì)稱還原α-官能團(tuán)化策略，特別是手性碳-雜原子鍵的構(gòu)建，仍然難以捉摸且具有挑戰(zhàn)。 及時(shí)下載安裝化學(xué)加APP到您手機(jī)桌面，更多精彩更方便。

手性α-羥基酰胺骨架廣泛存在于各類天然產(chǎn)物和生物活性化合物中，如維生素B5、Aeruginopeptin 228A、Fulvanine A等（Figure 1）。因此，對(duì)于手性α-羥基酰胺衍生物的高效合成備受關(guān)注。同時(shí)，通過(guò)對(duì)映專一性重排可實(shí)現(xiàn)氧手性中心的構(gòu)建。Mislow-Evans反應(yīng)是烯丙基亞砜經(jīng)可逆的[2,3]-σ重排生成次磺酸酯的過(guò)程，通常向熱力學(xué)更穩(wěn)定的亞砜轉(zhuǎn)移（Scheme 1b）。在額外的外部還原劑如親硫試劑（thiophiles）或亞磷酸酯的存在下，次磺酸酯的還原斷裂可生成烯丙醇衍生物。其中，協(xié)同重排通常具有良好的非對(duì)映控制性，硫原子的手性中心通過(guò)五元過(guò)渡態(tài)傳遞到碳原子上。最近，盧崇道課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15583; Org. Lett. 2019, 21, 4671.）報(bào)道了通過(guò)O-硅基N-亞磺酰基N,O-烯酮縮醛的aza-Misslow-Evans重排反應(yīng)，合成了一系列α-亞磺酰氧基酰胺。近日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Nicolai Cramer課題組報(bào)道了一種DAP-催化N-亞磺酰基丙烯酰胺的三步串聯(lián)反應(yīng)，包括共軛還原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和隨后的S-O鍵斷裂，合成了一系列手性α-羥基酰胺衍生物（Scheme 1c）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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首先，作者以(R) -N-(叔丁基亞磺酰基)-N-(4-甲氧基苯基)肉桂酰胺1a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以DAP-OBn（5 mol%）作為預(yù)催化劑，HBPin（2.1 eq.）作為還原劑，在THF溶劑中23 oC反應(yīng)12 h。隨后，通過(guò)進(jìn)一步的酸化處理后，可以79%的收率得到產(chǎn)物2a，er為94:6。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?中的R1為不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時(shí)，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2j，收率為46-80%，er為94:6-98.5:1.5。其次，當(dāng)?shù)孜镏械牡〈鶑?PMP改為芳基或萘基時(shí)，立體選擇性略有降低，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2k-2m，收率為50-63%，er為85:15-93:7。此外，當(dāng)?shù)孜?中的R1為各種烷基時(shí)，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2n-2v，收率為56-88%，er為94:6-98:2。

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同時(shí)，當(dāng)以α-取代N-叔丁基亞磺酰基丙烯酰胺1w作為底物時(shí)，在上述的標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時(shí)，由于在還原步驟中幾何控制較低，僅以59%的收率和70:30 er得到相應(yīng)的產(chǎn)物2w。并且，當(dāng)將溶劑從THF改為甲苯時(shí)，收率和立體選擇性略有提高（Scheme 3）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。以芳基溴3為初始底物，經(jīng)三步反應(yīng)后，可以49%的總收率得到(S)-N-亞磺酰基丙烯酰胺4。4在標(biāo)準(zhǔn)的不對(duì)稱Mislow-Evans重排條件下反應(yīng)，可以63%的收率和93:7er得到α-羥基酰胺5。5經(jīng)甲磺酰化/疊氮化/氫化反應(yīng)后，可以三步43%的總收率得到AAK1抑制劑6。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 5）。首先，使用等當(dāng)量的1a與DAP-H反應(yīng)時(shí)，可以25%的收率得到產(chǎn)物2a，并以16%的收率得到α-亞磺酰氧基酰胺7，從而表明S-O鍵的還原斷裂比DAP-H對(duì)極化雙鍵的共軛還原快（Scheme 5a）。對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，由于DAP-H在S-O鍵還原中的關(guān)鍵作用，反應(yīng)涉及DAP-H和亞磺酸酯之間的σ-鍵復(fù)分解機(jī)理，但斷裂的位置尚不清楚（Scheme 5b）。此外，用化學(xué)計(jì)量的頻那醇硼烷處理烷氧基-DAP 9，可使DAP-H順利再生（Scheme 5c）。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻(xiàn)的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過(guò)程（Scheme 6）。首先，DAP-OBn預(yù)催化劑I與HBPin經(jīng)σ-鍵復(fù)分解反應(yīng)后，生成活性DAP-H配合物8。8可與丙烯酰胺1進(jìn)行共軛加成，生成中間體II。中間體II通過(guò)有利的過(guò)渡態(tài)exo-TS，生成中間體III。隨后，中間體III與HBPin經(jīng)σ-鍵復(fù)分解后，生成中間體IV，并再生DAP-H。DAP-H可促進(jìn)亞磺酸酯的還原斷裂，生成中間體V和tBuSH。中間體V與HBPin經(jīng)第二次P-B交換后，生成中間體VI。中間體VI經(jīng)水解和互變異構(gòu)后，生成目標(biāo)產(chǎn)物2。此外，涉及II到IIa的早期膦基-硼交換的途徑也是可能的。

（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Nicolai Cramer課題組開(kāi)發(fā)了一種DAP-催化共軛還原引發(fā)的串聯(lián)反應(yīng)，使手性N-亞磺酰基丙烯酰胺能夠容易地轉(zhuǎn)化為各種手性α-羥基酰胺衍生物。還原aza-Misslow-Evans反應(yīng)在非常溫和的條件下進(jìn)行，無(wú)需使用強(qiáng)堿。瞬時(shí)生成的P-結(jié)合N,O-烯酮胺通過(guò)[2,3]-σ重排后，以優(yōu)異的對(duì)映專一性進(jìn)行。值得注意的是，DAP-H是斷裂形成的次磺酸酯的高效還原劑，從而消除了傳統(tǒng)Mislow-Evans工藝中額外的步驟。

文獻(xiàn)詳情：

Guoting Zhang, Nicolai Cramer*. Reductive Asymmetric Aza-Mislow-Evans Rearrangement by 1,3,2-Diazaphospholene Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202301076