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導讀

近日，瑞士洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer課題組報道了一種1,3,2-二氮雜磷烯（1,3,2-diazaphospholene）催化N-亞磺酰基丙烯酰胺的三步串聯反應，包括共軛還原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和隨后S-O鍵的斷裂，合成了一系列對映體富集的α-羥基酰胺衍生物，該反應具有良好的收率、優異的對映專一性、溫和的反應條件等。手性確定的P-鍵合N,O-烯酮胺確保了硫手性中心至α-碳手性中心的轉移。此外，DAP-H是斷裂形成次磺酸酯（sulfenate ester）的有效還原劑，消除了傳統Mislow-Evans工藝中的額外步驟。文章鏈接DOI：10.1002/anie.202301076

正文

在過去幾十年中，主族元素催化作為過渡金屬催化的替代品，已取得巨大的進展。其中，P-氫化-1,3,2-二氮雜磷烯（P-hydrido-1,3,2-diazaphospholenes，DAP-H）自其發現以來就受到相當大的關注。DAP-H的合成應用主要由化學計量或催化氫化物轉移過程來控制，該過程涉及廣泛的極化不飽和化合物，如羰基、亞胺、N=N鍵、CO2、吡啶以及Michael受體。特別是，DAP-催化烯醇化物的共軛還原可生成多功能性的膦烯醇中間體，為后續的α-官能團化提供了一個有吸引力的平臺（Scheme 1a）。然而，目前對于還原性α-官能團化策略的合成應用卻較少有相關的研究報道。2017年，Kinjo課題組（ACS Catal. 2017, 7, 5814.）報道了一種在膦-硼交換后膦烯醇與腈之間構建C-C鍵的反應。2019年，Cramer課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8893.）報道了烯丙基丙烯酸酯的高度選擇性1,4-還原引發Ireland-Claisen重排反應，并以非對映選擇性的方式合成了α-烯丙基羧酸衍生物。然而，對于DAP-催化不對稱還原α-官能團化策略，特別是手性碳-雜原子鍵的構建，仍然難以捉摸且具有挑戰。 及時下載安裝化學加APP到您手機桌面，更多精彩更方便。

手性α-羥基酰胺骨架廣泛存在于各類天然產物和生物活性化合物中，如維生素B5、Aeruginopeptin 228A、Fulvanine A等（Figure 1）。因此，對于手性α-羥基酰胺衍生物的高效合成備受關注。同時，通過對映專一性重排可實現氧手性中心的構建。Mislow-Evans反應是烯丙基亞砜經可逆的[2,3]-σ重排生成次磺酸酯的過程，通常向熱力學更穩定的亞砜轉移（Scheme 1b）。在額外的外部還原劑如親硫試劑（thiophiles）或亞磷酸酯的存在下，次磺酸酯的還原斷裂可生成烯丙醇衍生物。其中，協同重排通常具有良好的非對映控制性，硫原子的手性中心通過五元過渡態傳遞到碳原子上。最近，盧崇道課題組（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 15583; Org. Lett. 2019, 21, 4671.）報道了通過O-硅基N-亞磺?；鵑,O-烯酮縮醛的aza-Misslow-Evans重排反應，合成了一系列α-亞磺酰氧基酰胺。近日，瑞士洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer課題組報道了一種DAP-催化N-亞磺?；０返娜酱摲磻?，包括共軛還原、[2,3]-σ aza-Mislow-Evans重排和隨后的S-O鍵斷裂，合成了一系列手性α-羥基酰胺衍生物（Scheme 1c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以(R) -N-(叔丁基亞磺?；?-N-(4-甲氧基苯基)肉桂酰胺1a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以DAP-OBn（5 mol%）作為預催化劑，HBPin（2.1 eq.）作為還原劑，在THF溶劑中23 oC反應12 h。隨后，通過進一步的酸化處理后，可以79%的收率得到產物2a，er為94:6。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，當底物1中的R1為不同電性取代的芳基、萘基、雜芳基時，均可順利反應，獲得相應的產物2a-2j，收率為46-80%，er為94:6-98.5:1.5。其次，當底物中的氮取代基從-PMP改為芳基或萘基時，立體選擇性略有降低，獲得相應的產物2k-2m，收率為50-63%，er為85:15-93:7。此外，當底物1中的R1為各種烷基時，也與體系兼容，獲得相應的產物2n-2v，收率為56-88%，er為94:6-98:2。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

同時，當以α-取代N-叔丁基亞磺?；０?w作為底物時，在上述的標準條件下反應時，由于在還原步驟中幾何控制較低，僅以59%的收率和70:30 er得到相應的產物2w。并且，當將溶劑從THF改為甲苯時，收率和立體選擇性略有提高（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。以芳基溴3為初始底物，經三步反應后，可以49%的總收率得到(S)-N-亞磺酰基丙烯酰胺4。4在標準的不對稱Mislow-Evans重排條件下反應，可以63%的收率和93:7er得到α-羥基酰胺5。5經甲磺?；?疊氮化/氫化反應后，可以三步43%的總收率得到AAK1抑制劑6。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

此外，作者還對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 5）。首先，使用等當量的1a與DAP-H反應時，可以25%的收率得到產物2a，并以16%的收率得到α-亞磺酰氧基酰胺7，從而表明S-O鍵的還原斷裂比DAP-H對極化雙鍵的共軛還原快（Scheme 5a）。對照實驗表明，由于DAP-H在S-O鍵還原中的關鍵作用，反應涉及DAP-H和亞磺酸酯之間的σ-鍵復分解機理，但斷裂的位置尚不清楚（Scheme 5b）。此外，用化學計量的頻那醇硼烷處理烷氧基-DAP 9，可使DAP-H順利再生（Scheme 5c）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 6）。首先，DAP-OBn預催化劑I與HBPin經σ-鍵復分解反應后，生成活性DAP-H配合物8。8可與丙烯酰胺1進行共軛加成，生成中間體II。中間體II通過有利的過渡態exo-TS，生成中間體III。隨后，中間體III與HBPin經σ-鍵復分解后，生成中間體IV，并再生DAP-H。DAP-H可促進亞磺酸酯的還原斷裂，生成中間體V和tBuSH。中間體V與HBPin經第二次P-B交換后，生成中間體VI。中間體VI經水解和互變異構后，生成目標產物2。此外，涉及II到IIa的早期膦基-硼交換的途徑也是可能的。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結

瑞士洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer課題組開發了一種DAP-催化共軛還原引發的串聯反應，使手性N-亞磺?；０纺軌蛉菀椎剞D化為各種手性α-羥基酰胺衍生物。還原aza-Misslow-Evans反應在非常溫和的條件下進行，無需使用強堿。瞬時生成的P-結合N,O-烯酮胺通過[2,3]-σ重排后，以優異的對映專一性進行。值得注意的是，DAP-H是斷裂形成的次磺酸酯的高效還原劑，從而消除了傳統Mislow-Evans工藝中額外的步驟。

文獻詳情：

Guoting Zhang, Nicolai Cramer*. Reductive Asymmetric Aza-Mislow-Evans Rearrangement by 1,3,2-Diazaphospholene Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , https://doi.org/ 10.1002/anie.202301076