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含有多個手性中心的手性化合物廣泛存在于復雜天然產(chǎn)物和重要生物活性分子中，而這些手性分子的絕對和相對立體構(gòu)型往往對它們的生理或藥理活性具有極大的影響。立體選擇性合成含相鄰手性中心化合物是不對稱催化領(lǐng)域的研究熱點。近年來，立體發(fā)散性不對稱催化合成取得了迅速發(fā)展，化學家相繼發(fā)展了多種類型不對稱聯(lián)合催化策略，可由相同或類似的起始原料出發(fā)，通過調(diào)節(jié)催化條件即可實現(xiàn)多手性中心分子多個（甚至全部）立體異構(gòu)體的發(fā)散性不對稱合成。目前該領(lǐng)域主要關(guān)注于開鏈手性中心的高效高選擇性構(gòu)建，對于含有手性螺環(huán)骨架的立體發(fā)散性合成仍研究較少。手性3,3'-螺環(huán)氧化吲哚是廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中的先導結(jié)構(gòu)，目前關(guān)于此類骨架的立體發(fā)散性合成尚無報道，尋找合適的手性催化控制模型實現(xiàn)手性3,3'-螺環(huán)氧化吲哚化合物的立體發(fā)散性合成更具挑戰(zhàn)性。

中國科學技術(shù)大學龔流柱課題組長期致力于有機小分子和金屬不對稱聯(lián)合催化的研究，首次提出了“金屬配合物和手性有機小分子”協(xié)同催化的策略(Tetrahedron: Asymmetry2001, 12, 1567)，并先后發(fā)展了手性布朗斯特酸/金屬、手性雙功能有機小分子/金屬、手性親核路易斯堿/金屬等聯(lián)合催化體系 (Acc. Chem. Res.2014, 47, 2365;J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2415)，持續(xù)推動了這一領(lǐng)域的發(fā)展，使之成為均相不對稱催化的前沿領(lǐng)域(Asymmetric Organo-Metal Catalysis: Concepts, Principles, and Applications; Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2022)。近期，該團隊在氮雜環(huán)卡賓和金屬聯(lián)合催化領(lǐng)域也取得了系列進展(Nat. Commun.2022, 13, 134; Angew. Chem. Int. Ed.2022, e202201678; Angew. Chem. Int. Ed.2021, 60, 3268; Angew. Chem. Int. Ed.2019, 58, 12190; ACS Catal.2021, 11, 14388)。最近，中國科學技術(shù)大學龔流柱教授、姚雪彪教授和安徽大學宋琎教授合作應(yīng)用手性氮雜環(huán)卡賓和銠配合物聯(lián)合催化劑體系，成功實現(xiàn)了靛紅衍生的α,β-不飽和醛與氧雜雙環(huán)烯烴的非對映發(fā)散性去對稱化反應(yīng)，以優(yōu)秀的收率和立體選擇性得到了一系列結(jié)構(gòu)多樣的手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物（圖1）。該策略涉及手性氮雜環(huán)卡賓和金屬銠配合物兩類手性催化劑，分別對兩個反應(yīng)底物同時活化并獨立地實現(xiàn)立體控制，通過改變兩個手性催化劑的構(gòu)型組合，可實現(xiàn)含螺環(huán)季碳連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性構(gòu)建以及螺環(huán)氧化吲哚化合物的非對映發(fā)散性合成（RRR、SSS、SRR或RSS）。同時，生物活性測試研究表明手性螺環(huán)氧化吲哚化合物的相對和絕對構(gòu)型對其細胞有絲分裂活性有顯著影響，為探索結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系提供基礎(chǔ)，突出了立體發(fā)散性合成策略的重要意義。

圖1. NHC/Rh聯(lián)合催化的手性螺環(huán)氧化吲哚非對映發(fā)散性合成

作者以靛紅衍生的α,β-不飽和醛1a與氧雜雙環(huán)烯烴2a為模板底物，對反應(yīng)條件進行了篩選(表1)。對手性氮雜環(huán)卡賓催化劑的篩選結(jié)果表明，化合物4d為最優(yōu)催化劑(表1, entry 4)。作者接著對溶劑進行篩選，發(fā)現(xiàn)當使用1,4-二氧六環(huán)為溶劑時，該反應(yīng)能得到最高的收率和最優(yōu)的立體選擇性(表1, entry 10)。隨后，作者對其他反應(yīng)條件進行了細致篩選，確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件，能夠以96%的分離收率、95:5 dr的非對映選擇性和>99% ee的對映選擇性得到目標產(chǎn)物(R,R,R)-3aa(表1, entry 12)。

表1. 條件篩選

在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者首先對靛紅衍生的α,β-不飽和醛和氧雜雙環(huán)烯烴底物的適用范圍進行了考察（圖2）。結(jié)果表明，反應(yīng)對于不同取代的烯醛底物均具有較好的兼容性，所有目標產(chǎn)物均能取得99% ee或大于99% ee的對映選擇性。對于不同取代的氧雜雙環(huán)烯底物,該反應(yīng)也能順利發(fā)生，以良好的收率、高的非對映與對映選擇性得到螺環(huán)氧化吲哚產(chǎn)物。

圖2.底物拓展

隨后，作者通過使用手性氮雜環(huán)卡賓催化劑4d和手性雙膦配體ent-L的催化劑組合，成功實現(xiàn)了靛紅衍生烯醛1與氧雜雙環(huán)烯烴2的非對映選擇性去對稱化反應(yīng)（圖3）。對于各種取代基的底物均能得到較好的結(jié)果。

圖3.非對映選擇性去對稱化反應(yīng)

作者對反應(yīng)的非對映發(fā)散性合成策略進行了驗證（圖4）。通過改變手性氮雜環(huán)卡賓催化劑與手性銠配合物的構(gòu)型組合，可方便地制備出螺環(huán)氧化吲哚衍生物3aa、3ka和3ac的四個立體異構(gòu)體，反應(yīng)均能獲得優(yōu)異的收率和立體選擇性。

圖4.非對映發(fā)散性合成

作者進行了一系列的衍生化實驗進一步證實了該反應(yīng)的實用性(圖5)。在標準條件下可順利開展克級規(guī)模放大反應(yīng)，以良好的收率和立體選擇性得到對應(yīng)的目標產(chǎn)物，具有較好的應(yīng)用潛力(圖5A)。此外，化合物3aa還可以進行多種類型轉(zhuǎn)化，獲得一系列手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物(圖5B)。

圖5.衍生化實驗

作者接著對該聯(lián)合催化反應(yīng)的機理進行了初步的研究(圖6)。對照實驗表明金屬銠、配體或者手性氮雜環(huán)卡賓催化劑對反應(yīng)至關(guān)重要且缺一不可(圖6A，entries 2-4 vs 1)。金屬銠催化劑和手性雙膦配體L的預(yù)攪拌過程，對實現(xiàn)優(yōu)秀的反應(yīng)收率與非對映選擇性至關(guān)重要(entry 5 vs 1)。結(jié)合文獻分析，作者認為預(yù)攪拌過程可有效生成金屬銠-雙膦配合物，繼而抑制手性氮雜環(huán)卡賓與金屬中心的配位作用，防止發(fā)生催化活性淬滅，從而使手性氮雜環(huán)卡賓分子僅作為有機小分子催化劑參與不飽和醛底物的高效活化及反應(yīng)立體化學的控制。在此基礎(chǔ)上，作者提出了可能的催化循環(huán)機理(圖6B)：手性銠配合物催化劑和氧雜雙環(huán)烯烴2a反應(yīng)形成的中間體Ⅰ與氮雜環(huán)卡和醛1a形成的高烯醇中間體III(或II)發(fā)生不對稱烯丙基化反應(yīng)，形成中間體Ⅳ，再經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化得到目標產(chǎn)物(R,R,R)-3aa。其中，手性銠配合物和手性氮雜環(huán)卡賓催化劑在烯丙基烷基化過程中協(xié)同作用，能夠分別對每個手性中心的立體化學進行獨立控制，成功實現(xiàn)連續(xù)手性中心的立體發(fā)散性構(gòu)建，最終實現(xiàn)螺環(huán)氧化吲哚的非對映發(fā)散性合成。

圖6.機理實驗

作者對代表性的產(chǎn)物開展了生物活性研究（圖7）。結(jié)果表明，該類手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚化合物能夠在HeLa細胞增殖的中后期抑制有絲分裂紡錘體的形成。相較于其它立體異構(gòu)體，(R,S,S)-3aa、(R,S,S)-3ka和(R,S,S)-3ac對HeLa細胞表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性。手性螺環(huán)氧化吲哚化合物的相對和絕對構(gòu)型對其生物活性有顯著影響，為研究結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系以及探索細胞增殖機制提供基礎(chǔ)。

圖7. 生物活性研究

總結(jié)

龔流柱、姚雪彪以及宋琎研究團隊基于立體發(fā)散性合成思路，利用手性氮雜環(huán)卡賓和金屬銠配合物聯(lián)合催化策略，高效、高立體選擇性地實現(xiàn)了靛紅衍生烯醛和氧雜雙環(huán)烯烴的去對稱化反應(yīng)，為手性3,3’-螺環(huán)氧化吲哚衍生物的非對映發(fā)散性合成提供了一種簡便方法，并進一步揭示了該類化合物的立體化學結(jié)構(gòu)對生物活性的顯著影響。

文獻詳情：

Yu-Hua Wen, Fengrui Yang, Shuai Li, Xuebiao Yao*, Jin Song*, and Liu-Zhu Gong*. Diastereodivergent Desymmetric Annulation to Access Spirooxindoles: Chemical Probes for Mitosis. J. Am. Chem. Soc. 2023, https://doi.org/10.1021/jacs.2c12648