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甾體類天然產物由于具有重要且多樣的生物活性和豐富的結構，在藥物發現和合成化學領域占有著重要的地位。蟾蜍作為一種傳統中藥材，長期被用來治療癌癥、心力衰竭、牙痛、抗炎等，而甾體類化合物是其主要活性成分。孿生甾體bufogargarizins A和B是暨南大學葉文才教授團隊于2010年從中華大蟾蜍的毒液中分離鑒定的具有全新骨架的類固醇天然產物。相比于普通的甾體結構，bufogargarizins A和B分別具有[7-5-6-5]和[5-7-6-5]四環核心骨架，其也是首次于蟾蜍源甾體中發現的具有重排A/B環系的天然產物。有趣的是，生源假說認為bufogargarizin A和B可能來源于相同的生源前體，通過不同的生物途徑轉化得到，然而其假說尚未得到證實。這些天然產物的自然來源相對匱乏，且尚沒有全合成報道，阻礙了其進一步的生物活性研究。因此開發一條高效的全合成路線，進而為生物活性研究和構效關系研究提供物質基礎，具有較大的現實意義。從結構上分析，bufogargarizins A和B具有氧化態極高的核心骨架，以及10個手性中心，其中大多數是連續的，并且有三個是季碳中心，其中一個為全碳季碳中心；同時還具有一個極富電子的?-吡喃酮環（圖1）。這些特征使得bufogargarizins A和B的全合成具有極大的挑戰性。由于其潛在的生理活性以及頗具合成挑戰的結構，骨架重排的甾體吸引了合成化學界廣泛的研究興趣，國內的楊震、李昂、桂敬漢、馬志強等教授團隊均做出了重要貢獻。然而，目前尚沒有這類含有?-吡喃酮環的A/B重排甾體的全合成報道。此外，合成這種[7-5-6-5]四環核心骨架的方法也非常有限。2018年，李闖創教授團隊報道了一種采用Type ? [5+2] 環加成反應構建bufogargarizin A核心骨架的方法（Org. Chem. Front. 2019, 6, 22），然而后期的官能團修飾卻遭遇了較大的困難。在其后對于這類獨特分子不懈努力的合成實踐中，李闖創教授團隊發展了烯醇醚環丙烷（VECP）—炔的釕催化[5+2]環加成反應作為關鍵反應，完成了bufogargarizin A和B的首次不對稱全合成。

圖1. bufogargarizin A和B分子及背景介紹（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

逆合成分析如圖2所示，天然產物bufogargarizin A可以通過一系列官能團轉化從化合物3合成，這主要包括若干步的C-O鍵生成反應。從策略上來說這將產生一系列從低到高氧化態的衍生物，有利于將來的構效關系研究。而bufogargarizin B可以通過仿生的retro-aldol/跨環aldol串聯反應直接從bufogargarizin A得到。然而其生源途徑有待于進一步證實，且跨環aldol反應的區域選擇性和非對映選擇性難以預測，因此該策略有不小的挑戰性。其次bufogargarizin B可以從四環骨架的化合物4得到，該[5-7-6-5]四環骨架可以從[7-5-6-6]四環骨架3通過仿生的環系重整得到，盡管目前沒有關于[7-5-X]骨架重整以生成[5-7-X]骨架的例子。受到Wender教授以及Trost教授關于VCP [5+2]環加成反應開創性工作的啟發，化合物3可以通過VECP—炔的[5+2]環加成反應得到。該反應區別于傳統的VCP [5+2]環加成反應，直接得到高度氧化的產物，可以為后續的修飾提供便利。而其前體5可以由商業可得的便宜原料sitolactone通過幾步簡單轉化得到。

圖2. 逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

具體合成路線如圖3所示，化合物6通過還原、氧化、上保護等幾步轉化得到醛酮化合物7，隨后醛基選擇性的和環丙基格氏試劑加成，一鍋法對羥基進行原位保護，以62%產率得到化合物8。利用van Leusen反應對化合物8進行增碳，隨后用DIBAL還原氰基成醛（dr=1.5:1, C9），在甲醇/甲醇鈉的條件下將C9醛基異構化（>8:1 dr ），所得化合物9，隨后和Ohira–Bestmann試劑、碳酸鉀在甲醇溶劑下順利得到[5+2]前體11。

圖3. 化合物13的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

將化合物11在TMSOTf、DIPEA作堿的條件下制成烯醇硅醚（Z/E = 2.5:1），隨后加入碳酸氫鈉中和過量的三氟甲磺酸酯，在DCE為溶劑，CpRu[CH3CN]3PF6作為催化劑，加熱至55 ℃的條件下，以一鍋81%的產率順利得到VECP [5+2]產物3。隨后在Mukaiyama Hydration條件下，順利引入相應的叔醇，得到化合物13，其絕對構型通過衍生物的單晶確認。作為對比，底物14（Z/E = 1:1）在傳統的銠催化或者釕催化的條件下以很低（5~10%）的產率得到相應的[5+2]產物15，其主要的原因是銠催化劑對端炔不兼容，以及釕催化劑要求VCP的雙鍵為反式。而后續轉化成13卻需要額外的7步，這證明VECP [5+2]環加成反應的高效性，以及其在全合成后期官能團修飾中的巨大優勢。

圖4. VECP [5+2]環加成反應的底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來作者考察了該VECP [5+2]反應的底物適用范圍（如圖4）。研究發現，該反應對各種炔烴都是兼容的，如端炔、非端炔、TMS、烷基或者芳基取代的炔烴，都得到良好的產率（18a-18f）。甚至對于之前被證明是困難的[7/6]并環產物（18g）也取得了成功。此外，對于氧雜環（18h）和氮雜環（18i）都取得了良好的收率。隨后作者進一步嘗試構建更加復雜的環系，例如苯并[5-7]環（18j）、[7-5-6]并環（18k）、[7-5-7]并環（18l）、[7-5-8]并環（18m）、以及[7-5-6-5]并環（18n），這些底物均取得中等收率，這再一次證實該VECP [5+2]反應具有廣泛的適用性。接下來，作者開始進行bufogargarizin A的全合成。將化合物13用DIBAL還原，并在一鍋內用TBAF脫除硅基保護。用DMP同時對C5和C17進行氧化，隨后進行雙Saegusa氧化，以三步62%的產率得到雙不飽和烯酮化合物19。化合物19經過優化的（SiO2, DIPEA , PhCF3）化學選擇性雙鍵遷移，立體選擇性環氧化，以及Mukaiyama 水合，原位進行雙TMS保護，以46%的產率得到化合物20。將20在KHMDS作堿的條件下和Comins試劑反應順利得到三氟甲磺酸乙烯酯，隨后用二碘化釤開環氧，得到C3位的羥基化合物21。將其進行MOM保護，隨后DIBAL還原，以及原位TMS保護，以73%的收率一鍋得到化合物22。利用Suzuki反應將化合物22與吡喃酮片段23偶聯，以85%的收率得到24。隨后用m-CPBA對C17=C18進行環氧化，并在加入硼烷二甲硫醚絡合物的條件下發生乙烯基還原、開環氧串聯反應，得到25。將25進行DMP氧化，隨后在DBU的條件下發生β-氧消除，得到C14=C16雙鍵，而此時C17發生了消旋，在LHMDS，-98 ℃的條件下順利對C17進行動力學的異構化，以兩步68%的收率得到化合物26。化合物26嘗試過許多還原條件，均立體選擇性不佳，最后在標準CBS還原條件順利得到相應還原產物，并在原位加入DMAP和醋酸酐的條件下乙酰化，以良好產率得到27。最后在NBS和NaOH的條件下立體選擇性的環氧化，并在加入TBAF的條件下以46%的收率一鍋法脫硅基保護；隨后進行DMP氧化，在LiBF4的作用下脫除MOM保護，順利的完成了bufogargarizin A的不對稱全合成。

圖5. bufogargarizin A的不對稱全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

得到bufogargarizin A后，作者開始嘗試直接通過仿生的retro aldol/跨環aldol串聯反應得到bufogargarizin B。然而嘗試許多條件以及數個底物之后，并沒有取得令人滿意的結果，絕大多數底物伴隨著難以避免的副反應。于是作者認為較低的氧化態以及簡單的官能團可能對這一轉化有利，于是化合物28被設計為retro aldol/跨環aldol串聯反應的底物。將化合物13進行Saegusa氧化，隨后在雙氧水和氫氧化鈉的條件下進行立體選擇性的環氧化。用二碘化釤開環氧，隨后進行MOM保護，以4步47%的收率得到化合物28。化合物28在DBU作堿，THF為溶劑，加熱到沸點回流的條件下，順利實現所設計的retro aldol/跨環aldol串聯反應，從而完成從化合物28 的[7-5-6-5]環系到化合物30 的[5-7-6-5]環系直接轉化，且立體選擇性單一。這一實驗結果也通過DFT理論計算驗證，化合物30既是動力學優勢，也是熱力學優勢的產物。得到化合物30之后，進一步展開bufogargarizin B的全合成。用DIBAL將其羰基還原，隨后加入TBAF脫硅基保護，以一鍋65%的產率得到相應的三醇。隨后DMP氧化，得到化合物31。后續通過與bufogargarizin A全合成相似的方法，實現了bufogargarizin B的不對稱全合成。值得一提的是，經過反復實驗，bufogargarizin B亦無法直接轉化為bufogargarizin A，因此bufogargarizin A和bufogargarizin B的相互轉化被證明是困難的，這或許能為其生源假說提供有用的啟發。

圖6. bufogargarizin B的不對稱全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

南科大李闖創教授團隊，首次利用VECP [5+2]反應高效構建了[7-5-6-5] 四環骨架，并通過一系列的官能團轉化，完成了 bufogargarizin A 的首次不對稱全合成。同時，通過新穎的retro aldol/跨環aldol串聯反應，實現[7-5-6-5]環系到[5-7-6-5]環系的重組轉化，進而完成了 bufogargarizin B 的首次不對稱全合成。該合成策略可以為今后合成其它具有類似特征的甾體類天然產物提供重要的借鑒。

文獻詳情：

Li-Ping Zhong, Rui Feng, Jing-Jing Wang, Chuang-Chuang Li*. Asymmetric Total Synthesis of Twin Bufogargarizins A and B. J. Am. Chem. Soc. 2023