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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
一個多世紀以來，光驅動化學轉化的能力一直吸引著合成化學家的注意。1885年，Klinger、Ciamician和Silber團隊首次報道了有機光化學的反應，如酮類化合物的光還原反應。其中，芳香酮的乙醚溶液暴露于日光下能夠緩慢還原為醇。從那時起，酮的光化學轉化已取得巨大的進展。值得注意的是，早期創新性研究包括已發現的Norrish型光化學反應，其中對酮的三重態雙自由基的激發可導致快速且不受控制的斷裂、攫取和偶聯反應。Norrish II和Norrish-Yang反應源于初始分子內氫原子轉移（HAT），并發現了各種合成應用，包括天然產物全合成。另一方面，Norrish I型化學是通過酮輻射直接生成酰基和烷基自由基（Figure 1A）。盡管該策略為生成具有價值的自由基配合物提供了一個有吸引力的解決方案，但由于其初始自由基產物的反應性不受控制而限制了其應用。因此，能夠從Norrish型過程中提供更可控結果的策略，則更具吸引力。
在過去十年中，HAT作為一種強有力的鍵形成策略，從而備受關注。與其它生成自由基的方法相比，氫原子的直接攫取提供了獨特的區域和化學選擇性，并避免了對預官能團化氧化還原活性前體的需要。類似地，三重態酮誘導的HAT已單獨用于催化轉化以及與過渡金屬催化結合。然而，在這些情況下，HAT生成的羰基（ketyl）自由基不會被并入最終產物中。
作者設想，若將這兩種光化學反應模式相結合，可實現無催化劑的轉化，能夠將酮與活化C-H鍵直接連接（Figure 1B）。三重態酮驅動的分子間HAT與Norrish-Yang類自由基-自由基偶聯的結合，將為C-C鍵的形成提供一種新型的策略，但也存在二聚化、斷裂和新生成的自由基對之間發生不期望的二次HAT的問題。最近，化學家們在單電子N-雜環卡賓催化的研究中發現，自由基氮唑鹽配合物可作為穩定酰基自由基替代物。同時，此類自由基配合物可避免常見的自由基副反應，而有利于選擇性自由基-自由基交叉偶聯。近日，美國西北大學Karl A. Scheidt與得克薩斯農工大學Osvaldo Gutierrez團隊利用酰基氮唑鹽作為三重態羰基試劑，實現了所需的HAT/偶聯反應（Figure 1C）。首先，酰基氮唑鹽與靶底物在光照射下激發后，酰基氮唑鹽經系間竄越后生成三重態雙自由基配合物。隨后，偶聯底物經HAT可生成一對自由基，由于酰基氮唑鹽自由基的獨特反應性，它可以選擇性地進行交叉偶聯以生成所需的酮。最后，通過添加堿可以容易地釋放所需的酰化產物。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以苯甲酰基氮唑鹽1a與N-Boc-吡咯烷2a作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當在DCE溶劑中于370 nm LEDs照射下反應2 h后，再以DBU作為堿，在MeCN溶劑中反應25 min，可以67%的收率得到酰化產物3a。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Table 2）。首先，一系列N-保護的胺底物，均可順利進行反應，獲得相應的產物3a-3p，收率為34-93%。其次，一系列不同電性取代的芳基氮唑鹽，也與體系兼容，獲得相應的產物3q-3aa，收率為40-69%。此外，四氫萘、環戊烯和二芐基醚衍生物，也是合適的底物，獲得相應的產物5a-5c，收率為57-68%。同時，該策略還可用于降脂藥苯扎貝特的后期修飾，可以83%的收率得到芐基酮產物5d。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對反應機理進行了進一步的研究（Scheme 1）。首先，控制實驗表明，酰基氮唑鹽的激發是反應的關鍵（Scheme 1A）。UV/vis光譜研究表明，酰基氮唑鹽不會吸收超過400 nm的光。同時，在酰基氮唑鹽1a和N-Boc-吡咯烷2a反應時，UV/vis吸收譜沒有發生變化，從而排除了形成電子供體-受體配合物的可能性。在1a與2a的反應體系中無DBU時，未能獲得所需的產物，進一步支持了在后處理時釋放所需酮的中間體的存在。其次，當使用其它的酰基親電試劑替代1a時，未能獲得所需的酮產物3a，從而表明酰基氮唑鹽的酰化反應性是獨特的（Scheme 1B）。此外，通過自由基捕獲實驗表明，反應形成了兩種自由基，并且TEMPO抑制了自由基酰化過程（Scheme 1C）。基于上述的實驗以及相關的理論計算，作者提出了一種合理的反應機理（Scheme 1D）。首先，酰基氮唑鹽1a在紫外或UVA照射下可達到單線態激發態S1。S1經系間竄越后，生成三重態激發態（T2），其經快速地分子內轉化后可生成最低能量三重態激發態T1。值得注意的是，對優化的T1結構的分析表明，自旋密度主要位于氧原子上，與HAT步驟中選擇性的O-H鍵形成（vs C-H）一致。與觀察到的酰化的高區域選擇性一致，N-Boc-吡咯烷的α-氨基C-H鍵中的氫原子攫取通過一個小的能壘（TS-Ia），而HAT在β-位的能壘（TS-Ib）要高得多。這種能量差異和相應的選擇性與文獻報道的極性匹配和失配HAT動力學一致，并反映了形成的自由基對的相對穩定性（IIb vs IIa）。最后，從自由基對IIa中，經自由基-自由基交叉偶聯可以迅速生成叔醇4a，其經進一步處理后可生成產物3a。
（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結
美國西北大學Karl A. Scheidt與得克薩斯農工大學Osvaldo Gutierrez團隊開發了一種利用穩定的酰基氮唑鹽，實現了光誘導活化C-H鍵的直接酰化反應。該過程無需要使用任何催化劑，并利用酰基氮唑鹽三重態激發態的獨特反應性。通過簡單的照射，酰基氮唑鹽可以很容易生成三重態雙自由基，其可經高度區域選擇性的氫原子轉移和隨后的自由基-自由基偶聯，從而獲得四面體中間體。隨后，通過簡單的堿處理后，可獲得所需的酮產物。
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