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反應性和選擇性是合成化學中需要重點關注的兩個方面。如何調控反應性和選擇性，實現精準合成，是合成化學家們一直探索的關鍵問題。由于吡啶及相關氮雜芳烴廣泛存在于醫藥、農藥和材料分子中，氮雜芳烴直接官能團化可高效實現重要分子的合成或后修飾，因此具有重要意義。該領域雖然已有大量報道，但是選擇性主要受氮雜芳烴本征的電子立體結構或催化劑控制，選擇性單一，要實現可調控的高區域選擇性仍然面臨巨大挑戰。

另一方面，二氧化碳（CO₂）作為一種溫室氣體，對全球氣候影響巨大。同時，CO₂具有儲量豐富、廉價易得、無毒和可再生等優點，是合成化學中的理想碳一資源。利用CO₂參與化學轉化，高效、大規模合成高附加值的大宗化學品和精細化學品，不僅是服務國家重大戰略的重要手段，而且會對可再生資源的開發和利用產生深遠影響。在合成化學領域，將CO₂應用于重要羧酸分子的精準合成顯得尤為重要。其中，由于雜芳基羧酸的重要性以及碳氫鍵羧基化的簡潔高效性，CO₂參與雜芳烴碳氫鍵直接羧基化反應備受關注。雖然目前已有一些重要進展，但還存在底物局限和選擇性難以調控等不足，需要發展新策略來滿足人們對相關羧酸分子精準合成的需求。

四川大學化學學院余達剛課題組一直致力于發展CO₂參與的精準合成化學，在可見光催化CO₂轉化研究（工作總結：Acc. Chem. Res. 2021, 54, 2518; 代表性工作：Nat. Catal. 2021, 4, 304；Nat. Catal. 2022, 5, 832）的同時，考慮到有機電合成策略利用電子作為清潔還原劑，且可通過改變電流或電壓實現反應性和選擇性調控的優勢，探索了電化學促進的CO₂轉化（代表性工作：Nat. Commun. 2021, 12, 7086; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 2062），并在研究過程中意外發現了一種有趣的現象：改變電解池類型，就可以改變CO₂參與氮雜芳烴羧基化反應的區域選擇性！具體而言，在分隔型電解槽中主要得到C5位羧基化（煙酸）產物，而在非分隔型電解槽中則主要得到C4位羧基化（異煙酸）產物。在此基礎上，余達剛課題組與美國康奈爾大學林松課題組深入合作，通過大量條件優化、機理實驗和理論計算，成功實現了區域選擇性可調控的氮雜芳烴羧基化反應，并解釋了選擇性調控的可能原因：在分隔槽電解體系中，氮雜芳烴在陰極的強還原條件下發生單電子還原，產生氮雜芳烴自由基負離子中間體，在電子云密度更高的C5位對CO₂親核進攻，進一步在陰極發生第二次單電子還原，形成羧基化的碳負離子中間體，進而被體系中的少量氧氣氧化，得到C5位羧基化產物。經理論計算，氮雜芳烴自由基負離子中間體無論是在C5位還是C4位進攻CO₂都是可逆且熱力學不利的，因此后續步驟的熱力學驅動就對選擇性顯得尤為重要。由于在非分隔槽電解體系中，陽極氧化會產生氫受體，促進C4位羧基化中間體（C4位碳氫鍵鍵能更低）的氫原子轉移（HAT）或質子偶合電子轉移（PCET）過程，從而選擇性得到C4位羧基化產物。此外，該反應具有反應條件溫和、底物適用性廣和官能團兼容性好等優點，對一系列取代吡啶、喹啉和其他相關氮雜芳烴有很好的兼容性，以中等至優良的收率得到重要氮雜芳基羧酸。

總的來說，該工作利用CO₂作為理想的羧基源，通過改變電解池實現了氮雜芳烴直接高效且區域選擇性可調控的羧基化反應，具有良好的底物適應性和官能團的兼容性，為重要含氮雜環羧酸類化合物的制備提供了新方法，也為CO₂資源化利用、碳氫鍵官能團化以及反應選擇性調控提供了新思路。

該研究以 “Electrochemical reactor dictates site selectivity of N-heteroarene carboxylations”為題發表于《Nature》（文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0）。四川大學為第一單位，化學學院余達剛教授和美國康奈爾大學林松教授為共同通訊作者，四川大學化學學院2022屆博士孫國權、康奈爾大學余鵬博士和張文博士為共同第一作者。特別感謝國家自然科學基金委、科技部973項目、四川省科技廳、四川大學和北京分子科學中心的經費支持，同時感謝四川大學分析測試中心王曉燕老師以及化學學院化學專業實驗室綜合訓練平臺李靜老師和鄧冬艷老師的測試支持。