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截止到2014年，在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最暢銷(xiāo)的200種藥物分子結(jié)構(gòu)中，含有至少一個(gè)氮雜原子的藥物分子占到了總數(shù)的59%。而這其中，嘧啶是最常見(jiàn)的二嗪（數(shù)量占比排第六位），吡唑是最常見(jiàn)的二唑。由于它們特殊的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，這些含氮雜環(huán)的引入對(duì)提高藥物分子的活性和多樣性通常是非常顯著的，例如，它們可以與生物靶標(biāo)形成諸如氫鍵的作用力來(lái)改善藥物活性。此外，針對(duì)這些雜環(huán)的后期結(jié)構(gòu)修飾也可以加快新型藥物和農(nóng)用化學(xué)品發(fā)現(xiàn)的步伐。而如果可以通過(guò)分子骨架編輯的手段直接對(duì)這類(lèi)含氮雜環(huán)分子進(jìn)行骨架重塑，則可以有效避免化學(xué)家們?yōu)榱藢?shí)現(xiàn)分子改造而不得不重新設(shè)計(jì)分子合成路線的麻煩。與之形成鮮明對(duì)比的是，藥物分子骨架的直接編輯相對(duì)于外圍的分子改造是非常困難的，并且這一領(lǐng)域也是近些年才興起的（圖1A），可參考借鑒的經(jīng)驗(yàn)很少。

圖1. 研究背景一 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)

嘧啶雜環(huán)在C-H鍵活化領(lǐng)域是一種非常良好的導(dǎo)向基團(tuán)，相對(duì)而言，吡唑類(lèi)雜環(huán)卻是一種較差的導(dǎo)向基團(tuán)，如果可以通過(guò)分子骨架編輯實(shí)現(xiàn)嘧啶變吡唑，則可以提供一種變相的吡唑?qū)虻腃-H鍵活化（圖1C）；除此之外，通過(guò)分子骨架編輯將其它雜環(huán)轉(zhuǎn)化為嘧啶雜環(huán)已有報(bào)道，例如Morandi課題組報(bào)道了通過(guò)氮原子插入實(shí)現(xiàn)吲哚變喹唑啉（Science 2022, 377, 1104-1109），Levin課題組報(bào)道了碳卡賓插入吡唑N-N鍵生成2-芳基嘧啶（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 19258-19264）。而通過(guò)分子骨架編輯合成吡唑卻鮮有報(bào)道。事實(shí)上，早在1968年，Van der Plas和Jongejan就發(fā)現(xiàn)在溶劑量的水合肼存在下將嘧啶加熱至200 °C可將其轉(zhuǎn)化成吡唑（圖2A）。然而在該條件下含有取代基的嘧啶卻無(wú)法轉(zhuǎn)化成吡唑。后來(lái)化學(xué)家們發(fā)現(xiàn)通過(guò)嘧啶N-甲基化降低嘧啶環(huán)的LUMO能量，從而提高水合肼的親核進(jìn)攻能力，進(jìn)而可實(shí)現(xiàn)在100 °C下將嘧啶變吡唑（圖2A）。盡管這種兩步反應(yīng)策略可以將反應(yīng)條件變的非常溫和，但是底物范圍仍然非常有限，并且需要用到溶劑量的碘甲烷。

圖2. 研究背景二 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)

考慮到該反應(yīng)的使用價(jià)值及前人的研究經(jīng)驗(yàn)，作者設(shè)想能否找到一種方法可以進(jìn)一步降低嘧啶雜環(huán)的LUMO能量，從而在更溫和的條件下實(shí)現(xiàn)嘧啶變吡唑，同時(shí)又能實(shí)現(xiàn)更廣的底物范圍。作者首先借助于計(jì)算機(jī)輔助策略來(lái)分析該設(shè)想的可行性（圖3）。他們發(fā)現(xiàn)，嘧啶N-三氟甲磺酰化可以更高效地降低嘧啶LUMO能量，從而可以實(shí)現(xiàn)室溫條件下肼的親核進(jìn)攻。基于這種預(yù)測(cè)，他們隨后通過(guò)大量的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，最終證實(shí)了三氟甲磺酸酐是一種非常有效的嘧啶活化劑（圖4），可以實(shí)現(xiàn)室溫條件下一鍋法嘧啶變吡唑。這種通過(guò)形式上的碳剔除方法可以將二嗪類(lèi)雜環(huán)轉(zhuǎn)化為FDA批準(zhǔn)的藥物中最常見(jiàn)的二唑。

圖3. 反應(yīng)機(jī)理研究 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)

本文中，作者首先詳細(xì)的分析了該反應(yīng)可能的機(jī)理。首先，在選擇性上，空間位阻最小的嘧啶氮原子更容易進(jìn)行三氟甲磺酰化（ΔG^? ≈ 0.99 kcal/mol；圖3A)。這一選擇性也進(jìn)一步通過(guò)4-苯基嘧啶的甲基化實(shí)驗(yàn)（1a，圖 3C）和通過(guò)計(jì)算得到的Fukui親核指數(shù)（圖3D）予以證實(shí)。隨后親核性的肼進(jìn)攻活化嘧啶的C-6位得到中間體C。DFT計(jì)算發(fā)現(xiàn)此步為限速步（圖3）。同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)在此階段，較低溫度下脫三氟甲磺酰基是非常顯著的副反應(yīng)，會(huì)嚴(yán)重降低反應(yīng)的收率（圖 3A）。具有較高酸性的中間體C去質(zhì)子化得到中間體D，隨后開(kāi)環(huán)得到中間體E。通過(guò)互變異構(gòu)之后得到的中間體F的末端氮原子與C-4反應(yīng)關(guān)環(huán)形成中間體G。隨后通過(guò)質(zhì)子轉(zhuǎn)移和1,5-sigmatropic氫遷移消除三氟甲基甲脒基團(tuán)，生成最終的吡唑產(chǎn)物。

圖4. 反應(yīng)條件優(yōu)化 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)

得到最佳反應(yīng)條件后，作者探索了該反應(yīng)的底物適用性。如圖5A所示，對(duì)比2a和2b的收率可以發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)可以兼容不同電性的苯環(huán)。芳環(huán)鄰位和間位取代的衍生物具有相似的反應(yīng)活性（3a和3b, 4a和4b）。同時(shí)，該反應(yīng)也可以非常好的兼容鹵素取代基（5和6）。需要特別指出的是，嘧啶環(huán)上也可以良好的兼容各類(lèi)雜環(huán)（產(chǎn)物7-10）。隨后作者進(jìn)一步探究了嘧啶環(huán)本體的官能團(tuán)兼容性（圖5B）。作者發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)可以很好的兼容各類(lèi)取代基，如給電子基團(tuán)（19）、苯環(huán)（22）、鹵素（24和25）和氰基（26）等。需要指出的是，吸電子取代基的存在往往會(huì)降低反應(yīng)效率（24-27）。最后，作者嘗試合成了一系列N-1位有取代的吡唑類(lèi)衍生物（圖5C）。通過(guò)對(duì)比可以發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于沒(méi)有取代的肼，苯基取代肼反應(yīng)活性往往會(huì)降低很多，這可能是由于取代基的存在降低了肼的親核活性。

圖5. 底物范圍 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)

與此同時(shí)，作者發(fā)現(xiàn)，對(duì)反應(yīng)條件稍加優(yōu)化，該反應(yīng)也可以兼容游離的羥基和氨基（圖6A）。為了證明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者直接對(duì)結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜的藥物分子進(jìn)行骨架編輯（圖6C）：含有嘧啶環(huán)的藥物衍生物如benzpyrimoxan，F(xiàn)enarimol，Rivaroxaban等都可以以良好的收率轉(zhuǎn)變?yōu)楹吝蝾?lèi)的結(jié)構(gòu)。最后，作者通過(guò)連續(xù)的嘧啶導(dǎo)向的C-H鍵活化和嘧啶分子骨架編輯，順利合成Celecoxib衍生物（圖6D）。具體而言，采用4-苯基嘧啶類(lèi)底物44為起始原料，利用嘧啶環(huán)的導(dǎo)向能力，以定量收率實(shí)現(xiàn)金屬釕催化的C-H鍵雙芳基化（45，100% 收率），進(jìn)而采用本文報(bào)道的條件，實(shí)現(xiàn)碳原子剔除，嘧啶變吡唑，以53%的收率合成了Celecoxib衍生物（46）。

圖6. 合成應(yīng)用 (圖片來(lái)源： J. Am. Chem. Soc.)