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Angew：老試劑新用途：Eschenmoser’s鹽用于吲哚嗪的甲酰化

來源：化學(xué)加原創(chuàng)      2022-12-14
導(dǎo)讀：對C-H鍵的甲酰化反應(yīng)是將具有重要作用的甲酰基引入(雜)芳烴中的最直接方法。然而，經(jīng)典的甲酰化方法的苛刻條件使其官能團兼容性較差，大大限制了它們的應(yīng)用。近日，西班牙阿利坎特大學(xué)Francisco Alonso課題組發(fā)現(xiàn)了Eschenmoser’s鹽對吲哚嗪(indolizine)的甲酰化反應(yīng)。該反應(yīng)直接簡便、條件溫和，以良好的收率得到甲酰化產(chǎn)物，且具有專一的區(qū)域選擇性。此外，這些化合物可以很容易地轉(zhuǎn)化為推拉染料，并且在亞硝酸鹽的比色檢測中具有很高的選擇性。
近年來，后期和遠端C-H官能團化在藥物發(fā)現(xiàn)中受到了廣泛關(guān)注，因為它們高原子經(jīng)濟性地實現(xiàn)了新化學(xué)鍵的連接。甲酰基在合成有機化學(xué)中是一種用途廣泛的官能團，它與(雜)芳香族化合物的結(jié)合通常依賴于Vilsmeier，Reimer-Tiemann和Gatterman反應(yīng)等經(jīng)典方法。然而，這些方法所涉及的活潑試劑和苛刻條件往往導(dǎo)致低收率和低選擇性（特別是當(dāng)敏感官能團存在時）。吲哚嗪類化合物是合成雜環(huán)化學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)中的特殊分子平臺，由于其突出的光物理性質(zhì)，常常存在于相關(guān)的藥理活性化合物中，并在材料科學(xué)中具有廣泛的應(yīng)用。吲哚嗪-7-醛的合成通常需要在起始原料中預(yù)先引入甲酰基或前體官能團的轉(zhuǎn)化。因此，開發(fā)高化學(xué)選擇性與高區(qū)域選擇性的雜環(huán)后期C-H甲酰化方法是很必要的。
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圖1. 研究背景（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者以1a為模型底物進行了條件篩選。首先是對經(jīng)典的甲酰化方法進行篩選，最后發(fā)現(xiàn)Eschenmoser’s鹽與1a反應(yīng)可以得到相應(yīng)的醛3a，但是收率較低。為了解決這一問題，作者進行了更深入的優(yōu)化，對溶劑、堿、化學(xué)計量比、水的含量、氣體氛圍和反應(yīng)時間等進行了大量嘗試，最終確定最佳條件為:1a/Eschenmoser’s鹽(2)/NaHCO3(1:2:2)，MeCN作溶劑，在空氣中反應(yīng)8 h。
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圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后，作者在最佳條件下進行了底物拓展。一般來說，吲哚嗪的反應(yīng)性似乎更依賴于3位取代基的電子性質(zhì)，而不是1-氨基取代基，但二芐基氨基取代的吲哚嗪的反應(yīng)性相對較低(3a和3l)。3-烷基取代吲哚嗪3h效果最差。當(dāng)3-芳基鄰位和對位具有負電性誘導(dǎo)作用的取代基時也會對反應(yīng)造成不利影響，加熱可以有效提高收率(3l-3n)。相反，苯基(3b-3g)和4-甲氧基苯基取代的(3j和3k)吲哚嗪的產(chǎn)率為中等至良好，后者可能是由于甲氧基的給電子共軛效應(yīng)。不管取代基的電子性質(zhì)如何，所有的3-芳基吲哚嗪都以良好的產(chǎn)率(3o-3r)甲酰化;對噻吩基取代吲哚嗪3s和3t也可以發(fā)生類似的反應(yīng)。值得注意的是，在所有例子中，該反應(yīng)都是區(qū)域選擇性的，甲酰基全部處在吲哚嗪的7-位。
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圖3. 底物拓展（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了闡明反應(yīng)機理，作者進行了一系列機理實驗。吲哚嗪1u與Eschenmoser’s鹽(2)反應(yīng)得到唯一一個(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物而不是甲酰化產(chǎn)物。接下來，作者試圖確定甲酰基中氧原子的來源。當(dāng)加入2的甲酰化反應(yīng)中水的量增加時，吲哚嗪1b的轉(zhuǎn)化率逐漸顯著下降。這種變化可能與水作為副產(chǎn)物形成相一致。因此。在反應(yīng)介質(zhì)中加入水不利于取代反應(yīng)生成所需的產(chǎn)物;但也不能排除是2與水反應(yīng)失去活性。在干燥空氣的氣氛與1當(dāng)量H218O的存在下進行1b的甲酰化反應(yīng)，產(chǎn)物3b中18O的含量為19%。在干燥的MeCN中進行反應(yīng)時，1a和1b的甲酰化反應(yīng)活性急劇下降。在1b (m/z 276)的情況下，GC-MS觀察到一個副產(chǎn)物(m/z 274)，表明吲哚嗪發(fā)生了氧化。但當(dāng)1b在標準條件和18O2下，并沒有觀察到明顯的18O摻入。因此，上述實驗證實(二甲氨基)甲基化吲哚嗪是最可能的中間體，并且空氣中的分子氧不是產(chǎn)物氧來源，而是HCO3-。如果考慮到實驗中僅有2當(dāng)量的NaHCO3和1當(dāng)量的H218O作為O源，則預(yù)計反應(yīng)后18O含量應(yīng)為14%，與實驗測定值(19%)接近。
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圖4. 機理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者提出了如下可能的反應(yīng)機理: (a) 1與2之間通過1的二烯胺部分發(fā)生Friedel-Crafts反應(yīng); (b)堿促進的重芳構(gòu)化得到Eschenmoser產(chǎn)物; (c)其被空氣中的氧氣氧化生成(二甲基)亞胺離子，同時生成水; (d)亞胺離子與后續(xù)的水反應(yīng)形成氨基醇; (e)二甲胺消除的同時C=O鍵形成; (f) NaHCO3和Me2NH作用下的最終中和。當(dāng)使用兩個當(dāng)量的Eschenmoser鹽和NaHCO3時，可以更高產(chǎn)率獲得甲酰化產(chǎn)物，這可能與前者與原位生成的水反應(yīng)導(dǎo)致部分失活有關(guān)。當(dāng)吲哚嗪的3-位存在富電子的（雜）芳香取代基時，氧化步驟可能更有利;如果取代基是電中性時情況正好相反。
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圖5. 反應(yīng)機理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
考慮到中間體(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物在空氣中的氧化可能不像上述化合物那樣自發(fā)，為體現(xiàn)該方法的應(yīng)用價值，作者選用了其它雜環(huán)進行嘗試，分別是吲哚、二氫呋喃和二甲苯胺。這三種底物均可產(chǎn)生(二甲氨基)甲基化產(chǎn)物，但除了二甲苯胺少量(<10%)外沒有檢測到醛，因此必須額外添加氧化劑。研究發(fā)現(xiàn)，銅納米顆粒在活性炭(CuNPs/C)上的轉(zhuǎn)化是有效的，能以良好的分離收率得到預(yù)期的醛5-7（圖6）。
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圖6. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

總結(jié)

Francisco Alonso課題組重點介紹了Eschenmoser’s鹽在碳酸氫鈉存在下作為一種新型甲酰化劑的應(yīng)用。當(dāng)其應(yīng)用于1-氨基吲哚嗪時，可以高區(qū)域選擇性地在7-位引入甲酰基，產(chǎn)率良好。該反應(yīng)條件簡單且與氨基的存在相容。克服了經(jīng)典甲酰化方法在這一轉(zhuǎn)化過程中的低效性。機理研究揭示了，甲酰基中的氧原子的來源是HCO3-。作者還證明添加氧化劑或催化劑(如CuNPs/C)可以強制促進(二甲氨基)甲基化中間體的氧化步驟，擴大了應(yīng)用范圍。此外，這些化合物還可以很容易地轉(zhuǎn)化為推-拉染料，在亞硝酸鹽的比色檢測中具有很高的選擇性。


文獻詳情：

Teresa Antón-Cánovas, Francisco Alonso*. The Eschenmoser’s Salt as a Formylation Agent for the Synthesis of Indolizinecarbaldehydes and Their Use for Colorimetric Nitrite Detection. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, https://doi.org/10.1002/anie.202215916


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