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JACS：西北大學魏顥課題組從碳環(huán)到雜環(huán)——氮原子直接插入環(huán)烯烴

來源：化學加原創(chuàng)      2022-12-06
導(dǎo)讀：分子骨架的精準修飾，尤其是分子骨架的單原子修飾在有機合成、制藥、生命科學以及功能材料等領(lǐng)域都具有巨大的應(yīng)用潛力。然而，目前能夠?qū)崿F(xiàn)骨架單原子修飾的化學轉(zhuǎn)化卻寥寥無幾。因此，豐富分子骨架修飾工具，開發(fā)出能夠?qū)崿F(xiàn)分子骨架修飾的新策略、新方法就成為現(xiàn)代合成化學中極具挑戰(zhàn)的科學問題和前沿領(lǐng)域之一。近期，西北大學的魏顥課題組通過鈷催化氮原子對烯烴的直接插入，發(fā)展了一種環(huán)烯烴向含氮芳環(huán)轉(zhuǎn)化的新策略，文章以“Cobalt-Catalyzed Nitrogen Atom Insertion in Arylcycloalkenes”為題發(fā)表在JACS上。
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分子后期修飾（Late-Stage-Functionalization）是藥物發(fā)現(xiàn)和合成中一項非常重要的技術(shù)。它是指通過對先導(dǎo)化合物特定位點進行高效、高選擇性的結(jié)構(gòu)修飾，優(yōu)化理化性質(zhì)，是創(chuàng)制新藥的重要途徑。近年來，后期結(jié)構(gòu)修飾方法發(fā)展迅速，例如選擇性的碳-氫鍵官能團化，已經(jīng)在藥物化學中得到了廣泛應(yīng)用。然而，隨著藥物化學的發(fā)展，尤其是骨架遷躍（Scaffold hopping）概念的提出，藥物化學家越來越不滿足于修飾分子的外圍，而是希望能夠修飾分子的骨架，以此來獲取化學結(jié)構(gòu)空間的多樣性。此外，分子骨架修飾對于合成化學也有重要的價值，這可以改變傳統(tǒng)的反合成設(shè)計思路，以最直接的方式實現(xiàn)目標分子的合成，是實現(xiàn)理想合成的有力工具。
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圖1. 本文的工作（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
氮是有機化合物的重要組成元素。有機含氮化合物廣泛存在于自然界，它們有些具有重要的生物活性，有些則是生命活動不可缺少的化合物，例如生物堿、氨基酸、含氮雜環(huán)等；據(jù)統(tǒng)計，90%的小分子藥物至少含有一個氮原子。含氮化合物的合成是有機合成的重要內(nèi)容，制藥工業(yè)中大約每六個反應(yīng)就有一個涉及到碳氮鍵的形成。經(jīng)典的合成方法包括氮原子的親核取代反應(yīng)、還原胺化以及亞胺的烷基化等等。設(shè)想能否實現(xiàn)在分子骨架的特定位置直接插入“氮”原子，并針對多種類型的化學鍵，發(fā)展出系列的“插氮”轉(zhuǎn)化，初步構(gòu)建“插氮工具箱”。如果這種設(shè)想能夠?qū)崿F(xiàn)，不僅可以為分子骨架后期修飾提供一種可靠的方法，還能為含氮化合物的合成帶來全新的思路。
碳碳雙鍵是有機化學中最基本的化學鍵之一，含有環(huán)烯結(jié)構(gòu)的化合物廣泛存在于多種天然產(chǎn)物以及藥物分子之中，環(huán)烯的合成也非常容易、方法多樣。從反合成分析的角度，如果能夠?qū)崿F(xiàn)氮原子直接“插入”環(huán)烯的反應(yīng)，可以使全碳的環(huán)烯作為雜環(huán)的前體。這種策略的優(yōu)勢是在多步合成中能夠避免了雜環(huán)上的氮原子對其它反應(yīng)的干擾。
西北大學魏顥課題組長期圍繞分子骨架中碳碳鍵的斷裂活化開展工作。在該工作中以廉價鈷為催化劑，發(fā)展了一種可在含水溶劑和空氣中進行的極具實用價值的烯烴向含氮雜環(huán)快速轉(zhuǎn)化新策略。巧妙利用疊氮自由基與芳基烯烴特異性形成氮雜環(huán)丙烷中間體的特點，精確定位烯烴碳碳鍵，并進一步通過自由基穩(wěn)定性差異促進氮原子的插入完成碳環(huán)骨架向含氮雜環(huán)骨架的快速轉(zhuǎn)化（圖1）。
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圖2. 底物范圍（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
該策略具有非常好的適用性。能夠兼容眾多活性官能團（圖2）。此外，不僅能夠用于環(huán)戊烯和環(huán)丁烯向多芳基取代吡啶和吡咯的多樣性轉(zhuǎn)化，同時也為芳基烯烴向酰胺轉(zhuǎn)化和多種類型稠環(huán)吡啶的合成提供了新思路。更為重要的是，該方法可以為紫檀芪、雌酮、阿達帕林、PDE4抑制劑等生物活性和藥物分子快速引入吡啶結(jié)構(gòu)，有助于這些分子的活性改性研究。該課題組也通過氘代底物合成、自由基捕獲、電子順磁共振等實驗對反應(yīng)機理進行了驗證，證明了鈷在疊氮自由基產(chǎn)生和芳構(gòu)化轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵作用。鑒于多取代雜環(huán)在藥物化學、有機材料等領(lǐng)域的重要價值，該方法學的建立將為多取代雜環(huán)的合成提供一種強大的手段。
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圖3. 生物活性分子衍生環(huán)戊烯的骨架修飾（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

魏顥課題組報道了一種獨特的策略，使氮原子直接插入芳環(huán)烯烴。這種簡單的氮插入方案，可在水溶液溶劑混合物和空氣中進行，將在制藥和材料科學領(lǐng)域的后期骨架多樣化中得到廣泛應(yīng)用。由于環(huán)烯烴普遍存在于天然產(chǎn)物和醫(yī)藥產(chǎn)品中，這種轉(zhuǎn)化可以通過后期功能化快速獲得不同尋常的生物活性類似物。這一成果近期發(fā)表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是西北大學的王娟娟同學和青年教師魯鴻。



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