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由病毒導(dǎo)致的傳染病，特別是新冠大流行給人類社會(huì)帶來了沉重的災(zāi)難。雖然抗體、疫苗和小分子藥已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疫情防控，但是病毒的快速變異導(dǎo)致很多抗體失效以及疫苗的突破性感染。因此，迫切需要開發(fā)廣譜的抗病毒制劑。

許多病毒，包括艾滋病毒、新冠病毒、甲型流感病毒、拉沙熱病毒和埃博拉病毒，其蛋白質(zhì)表面存在致密的聚糖屏蔽層，又被稱之為“糖盾”。通過“糖盾”屏蔽免疫原性高的抗原表位是這些病毒能逃避宿主的免疫監(jiān)視的主要原因。在快速的增殖過程中，許多病毒的糖蛋白質(zhì)在加工過程中跳過了高爾基體中復(fù)雜的糖基化修飾，在“糖盾”中保留了許多未經(jīng)復(fù)雜加工的高甘露糖。因此，病毒“糖盾”的保守結(jié)構(gòu)特征（豐富的高甘露糖）是應(yīng)對(duì)不斷變異的病毒以實(shí)現(xiàn)廣譜抑制的潛在靶標(biāo)。然而，糖類化合物具有非常相似的結(jié)構(gòu)，糖的專一識(shí)別具有極大的挑戰(zhàn)。

為了將課題組多年積累的仿生分子識(shí)別技術(shù)用于解決新冠疫情面臨的重大社會(huì)需求，劉震教授在疫情爆發(fā)初期就迅速動(dòng)員和組織團(tuán)隊(duì)、深入調(diào)研、積極攻關(guān)，并和校外抗病毒研究?jī)?yōu)勢(shì)團(tuán)隊(duì)展開充分的合作，致力于發(fā)展創(chuàng)新的廣譜高效的抗病毒制劑。團(tuán)隊(duì)首先發(fā)展出能結(jié)合高甘露糖的核酸適配體，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展出對(duì)新冠病毒（SARS-CoV-2）假病毒展現(xiàn)出了一定的廣譜病毒抑制能力的多價(jià)結(jié)合高甘露糖的樹突狀適配體和核酸四面體納米結(jié)構(gòu)（CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101747）。此外，該團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出與新冠病毒表面刺突蛋白的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)相匹配的DNA納米皇冠，實(shí)現(xiàn)對(duì)新冠病毒野生株和多個(gè)重要變異株均的高效抑制（CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201945）。尤為重要的是，利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的先進(jìn)分子印跡技術(shù)（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 10211-10215; Nat. Protoc. 2017, 12, 964-987；Adv. Sci.2021, 8, 2101713），該團(tuán)隊(duì)在克服印跡模板合成困難等一系列挑戰(zhàn)之后，發(fā)展出一種能夠超多價(jià)結(jié)合高甘露糖的納米人工抗體（納米分子印跡聚合物，nanoMIP）。通過靶向病毒的“糖盾”，該納米人工抗體不僅能夠阻斷病毒-受體相互作用，還能夠誘導(dǎo)病毒聚集并促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬清除作用，對(duì)具有高甘露糖的病毒，包括艾滋病毒、拉沙熱病毒和新冠病毒（SARS-CoV-2）及其重要變異株（如德爾塔和奧米克戎）均展現(xiàn)出強(qiáng)效和廣譜的抑制作用。該結(jié)合“糖盾”的納米人工抗體為進(jìn)一步發(fā)展廣譜病毒抑制和新型疫苗佐劑等提供了全新的策略和技術(shù)路徑。

納米人工抗體抑制病毒感染示意圖

該研究成果近期在線發(fā)表在Advanced Science雜志上，劉震教授和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰教授為本文的共同通訊作者，博士研究生李迎、許舒欣副研究員和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院葉青博士、遲航博士為文章的共同第一作者。軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰研究員團(tuán)隊(duì)和江蘇省農(nóng)科院李彬研究員團(tuán)隊(duì)合作提供了重要技術(shù)支持。該研究得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目以及南京大學(xué)卓越計(jì)劃等的經(jīng)費(fèi)資助。