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吡啶廣泛存在于具有生物活性的相關分子中，并且它們的優勢來自雜環的內在性質和取代基的相互作用。因此，吡啶分子的區域選擇性C-H鹵化反應是至關重要的，因為引入的碳-鹵(C-Hal)鍵可以發生許多后續成鍵反應(Fig.1A)。在藥物和農業化學研究中，鹵代吡啶是用于構-效關系研究和靶向合成的候選化合物多樣化的關鍵中間體，并且其在生物活性化合物如艾托考昔中也具有內在的價值。然而，盡管早在19世紀晚期就有關于吡啶鹵化反應的報道，但該反應仍然有很大的局限性，尤其是，對于具有生物活性的一些底物中的官能團不兼容。由于電性不匹配的原因，使用親電芳香取代的吡啶鹵化反應往往需要較為苛刻的條件。具體來說，由于使用的最初的鹵源往往具有較強的Br?nsted 或者 Lewis酸性，為了彌補吡啶環上較差的π 親核性，需要提高溫度來實現鹵化反應，進而縮窄了底物范圍，同時還得到多種區域選擇性混合物。金屬化-鹵化策略是另外一種吡啶鹵化的方法，但這種方法往往需要導向基團。除了這兩種方法之外，在過去的一個世紀里幾乎沒有什么進展，所以合成界轉向其它多功能的官能團來代替鹵化物。值得注意的是，金屬銥催化的硼化或者硅烷基化反應，而該類反應C-3位選擇性往往是通過選擇特定的一類吡啶分子或者配體的調控。這里，作者提出了吡啶鹵化的替代方法，通過吡啶的開環、鹵化、閉環策略(Fig. 1B)。這種“一鍋”方案使用了經典的Zincke開環反應的改進版本，將吡啶轉化為氮雜三烯中間體，或“Zincke亞胺”。這種合成策略暫時將吡啶從缺電子的雜環轉化為一系列發生親電取代反應的極化烯烴，就像富電子的芳烴一樣。

當前的Zincke開環的方法不能實現Fig 1B中描述的吡啶鹵化的反應過程。吡啶N-活化步驟通常需要特定條件，并且當2-位取代基存在時經常失敗。為了解決這些限制，作者著眼于NTf-吡啶鹽的開環。這些活性中間體很容易在低溫下由吡啶和Tf₂O形成，并且包括除2,6-二取代以外的大多數取代類型。Toscano等人報道了通過Tf₂O實現開環，但沒有將這一過程擴展到除吡啶以外的底物，并觀察到開環產物的混合物。用2-苯基吡啶(1)作為模板底物，作者考查了一系列作為親核試劑的脂肪胺(Fig. 1C)。吡咯烷、哌啶和嗎啉可以得到中等產率的開環產物，二異丁胺也是如此(2-5)。然而，最后證明二芐胺6是最佳的，并以高產率(86%)得到Zincke亞胺。之后，作者期望能夠直接實現Zincke 鹽的關環反應，然而，實例通常使用銨鹽或Br?nsted酸來獲得吡啶，這些試劑可能有助于實現Fig 1B中描述的一鍋反應。

（圖片來源：Science）

對于反應發展的下一階段，作者使用鹵素親電試劑測試了Zincke亞胺6 (Fig. 2A)。一開始，作者沒有預料到碳鹵鍵的形成會是選擇性的，因為在6中C3和C5的兩個δ^-位點之間沒有明顯的電性差異。Toscano等人確實觀察到了未取代的NTf-Zincke亞胺和吡啶鎓親電試劑之間的3-選擇性反應；然而，他們沒有研究由取代的吡啶衍生的Zincke亞胺。當作者在室溫下將6與N-碘代琥珀酰亞胺(NIS)反應5分鐘時，通過氫譜他們得到92%的7-I產物和 > 20:1的 3-對5-選擇性(8-I)。當使用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)，作者在室溫下觀察到7-Br和8-Br的比例為4.4:1，而在-78 °C的二氯甲烷中7-Br的產率為92%, 選擇性大于20:1。然而當作者用氯化琥珀酰亞胺(NCS)時，氯化產率較低且選擇性較低(7-Cl和8-Cl ),并且它容易降解6。隨后，作者嘗試了關環的條件，發現在60 ℃下，在EtOAc/EtOH溶劑混合物中加入8-I和10當量的乙酸銨可以很好地形成3-碘吡啶9-I。鹵化3-取代的亞胺(Fig 2B)需要不同的條件：3-苯基吡啶開環得到Zincke亞胺10，但是NIS在室溫下無法與10反應，并且當加熱到50 ℃時分解成未知的副產物。然而，當作者加入兩當量的三氟乙酸(TFA)時，反應可以有效的進行，并高收率得到碘吡啶12-I。作者將這種原位再芳構化歸因于11-I中3-和5-取代基之間的空間相互作用；TFA可以促進烯烴異構化-環化過程，隨后的二芐胺的消除以及所得NTf-吡啶鹽的N-S鍵的斷裂，最終重新形成吡啶環。用NBS和TFA (12-Br)溴化可以得到相同的結果，并且使用NCS和HCl在二氯甲烷中氯化10可以有效地生成12-Cl。這些結果(Fig 2，A和B)提供了NTf-Zincke亞胺中間體的兩種鹵化方案，這取決于它們的取代方式。

接下來，作者將開環、鹵化和關環步驟合并，并實現一鍋法(Fig. 2C)。對于沒有3-位取代基的吡啶，例如2-苯基吡啶，需要使用二芐胺開環并用NIS或NBS進行鹵化 (Fig 2A)，之后向反應混合物中加入NH₄OAc和EtOH，并加熱至60 ℃誘導關環，重新形成吡啶9-I和9-Br。在鹵化步驟后加入1當量的三甲氧基苯可以證明有助于在環化前淬滅任何殘留的N-鹵代琥珀酰亞胺。當存在3-位取代基時，例如在3-苯基吡啶中，開環，然后加入N-鹵代琥珀酰亞胺和酸，如Fig 2B所示，包括一鍋法(12-I，12-Br和12-Cl)。這些方案不需要中間處理或純化步驟，并且不涉及向同一反應容器中按順序加入試劑。

然后，作者用量子化學在B3LYP-D3(BJ)/de F2-TZVP//ωB97X-D/6-31+G(d, p)理論水平上研究了N-鹵代琥珀酰亞胺鹵化Zincke亞胺的反應機理和區域選擇性。對于鹵代6(Fig 2D)，NBn₂部分簡化為NMe₂，最有利的途徑由親電加成(TS-I)和隨后的去質子化(TS-II)組成。計算表明外球電子轉移過程能量不利 (ΔG > 34 kcal mol^-1)。親電鹵代反應中的區域選擇性通常被理解為前線軌道系數、原子電荷或親核性參數的差異。然而，Zincke亞胺6的C3和C5位置的電子環境在Fukui f系數(0.24 vs 0.25)、自然電荷(–0.39 vs –0.44)和HOMO系數(均為0.26)方面非常相似，這就為這種轉化中的高水平C3選擇性提供了另一種基本原理(Fig 2E)。6與NCS、NBS和NIS反應的計算能量圖(Fig 2D)表明，在每種情況下，總反應的不可逆是由動力學控制的區域選擇性所調控，ΔΔG^?值與實驗結果一致。打破Zincke亞胺中的延伸共軛以形成帶正電荷的s-絡合物Int-I是吸熱的: C-Cl、C-Br和C-I形成的這種高能中間體的G_rel值分別增加(分別為9.0、13.7和19.7 kcal mol^-1)。這些差異產生了兩種不同的選擇性決定機制:不可逆的C–Hal鍵形成步驟(TS-I)決定了氯化和溴化的區域選擇性，而C–I鍵形成是可逆的，第二個去質子化步驟(TS-II)決定了區域選擇性。C3選擇性溴化高于氯化(ΔΔG^?分別為2.5和0.4 kcal mol^-1)，這可以根據早期和晚期過渡態的論點來理解。考慮到Zincke亞胺中C3和C5位置之間的電子相似性以及不存在明顯的分子間非共價相互作用，在早期氯化TS中幾乎沒有優先的區域異構體。溴化通過較晚的TS進行，這導致較大的底物扭曲，并強烈傾向于在C3位置(ΔΔE_dist = 4.6 kcal mol^?1)。這種畸變能的差異反映了在TS-I-C3-NBS中與TS-I-C5-NBS(ΔΔG^? = 2.6 kcal mol^-1)相比，α，β-不飽和亞胺離子的生成更加穩定。相比之下，碘化作用的高區域選擇性(ΔΔG^? = 3.4 kcal mol^-1)來自決定速率和選擇性的脫質子化作用(TS-II)。恢復TS-II- C5-NIS的平面性導致烯胺碳取代基和碘化物之間的A^1,3張力增加(Fig. 2F)。

分子間競爭實驗驗證了這些計算預測(Fig. 2G)。作者分別使用1當量的6和[²H]-6進行反應，直到混合物消耗1當量的NIS。在反應結束時測得的2.70的[²H]-6/6比例，表明6被優先消耗，并支持理論預測的決定選擇性的去質子化過程(Fig. 2F)。在相同條件下使用NBS，在反應結束時沒有顯示出[²H]-6和6之間的顯著差異，這與決定選擇性C-Br鍵形成一致。

（圖片來源：Science）

接下來，作者對底物范圍進行考察(Fig. 3)。該方法適用于在2-位具有芳基、烷基和縮醛取代基的吡啶(13-17)，并且在酸介導的條件下，一系列吡啶(18-21)也可以很好地轉化。在4-位具有芐基、氰基和酮取代基的吡啶也可以有效的兼容(22-25)。然后作者實現了一系列2,3-，2,4-和2,5-二取代吡啶的鹵化(26-34)；鹵代吡啶32-34表明Zincke亞胺中間體優先發生并保持了3-位選擇性；作者從3,4-二取代體系(35-37)形成了一組二鹵代和三鹵代吡啶，當使用5-硝基異喹啉作為底物時，作者沒有觀察到開環產物，而是分離出一種去芳構化的二芐胺加成到NTf-異喹啉鹽的C1上的加合物。將該中間體進行NBS處理，然后進行TFA處理，得到4-溴化產物41；作者使用5-氮雜吲哚作為底物觀察到類似的中間體，得到溴化物42。接下來，作者測試了鹵化Zincke亞胺中間體是否能勝過鄰近的富電子芳環，以及二鹵化過程是否可行。如Fig. 3所示，吡啶被選擇性碘化而非苯甲醚基團(44)，除了起始原料之外，在粗¹H NMR中僅觀察到痕量的其它化合物證明了這一點；類似地，在噻吩、呋喃和苯氧基存在下，吡啶優先被碘化(45到48)；此外，稠環系統中碘化作用選擇性地發生在吡啶上，如呋喃吡啶、受保護的氮雜吲哚和噻吩并吡啶(49-51)。

（圖片來源：Science）

這項研究的最后階段作者側重于鹵化復雜的類藥物中間體、藥物和農用化學品(Fig. 4). 這些結構通常含有多個(雜)芳烴、反應位點和路易斯堿性原子，因此具有一定的挑戰性；作者首先對藥物樣中間體的五種多環結構進行鹵化并獲得了單一的鹵化產物(59-65)；此外，含有環磺內酰胺的取代喹啉在C6位上再次被溴化(66)；值得注意的是鹵代吡啶67到70，因為C-Hal鍵的形成發生在一個吡啶上而不是另一個吡啶上；作者認為，這種選擇性是由于在每種情況下只形成了包含較少位阻雜環的NTf-吡啶鎓鹽；吡啶71和72在一鍋鹵化過程中形成了阻轉異構體，為進一步研究軸手性提供了可能。此外，作者對維莫德吉、比沙可啶等各種藥物進行了后期碘化(73-75)；在一鍋法中，氯雷他定的后期修飾具有一定的挑戰，但是當作者分離中間體Zincke亞胺(76-78)時，可以合成碘代、溴代和氯代類似物。尼古丁、Boc-保護的尼普拉嗪、依托考昔以及喹氧靈都可以很好地被修飾(79-83)。

（圖片來源：Science）