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圖1. 利用逆向負氫穿梭催化動態形成三元復合物（圖片來源：Nat. Chem.）

在當代有機合成中，對于復雜的目標化合物，最為理想的合成策略是盡可能通過最短路徑，甚至是一步反應合成。由于多組分反應的模塊化特點和快速生成多個新化學鍵的能力，可視為高效的合成方法。然而，如何設計出有價值的多組分反應是非常具有挑戰性的。作者認為，預先設計好多組分反應物的組合方式，可以得到動態組裝的處于平衡狀態的復合物，具有尚未開發的巨大潛力（圖1a）。將這些復合物轉化為用于開發催化方法的模板，可以為復雜產物提供有價值的合成參考。

生物堿是許多珍貴天然產物和候選藥物的核心結構，尤其是氮雜雙環生物堿——兩個并環共享氮原子的結構——在自然界中普遍存在，具有多樣化的強大的生物活性（圖1b）。事實上，超過1800個次生代謝物含有八氫吲嗪核心結構，自然界中已發現超過2000種吡咯里西啶和喹諾里西啶衍生物。盡管合成化學家已經開始挑戰這些化合物，但由于它們結構的復雜性，仍然需要多步驟的合成策略。

本文中，作者采用環狀胺，缺電子烯烴和醛的多組分反應，通過逆向負氫穿梭催化，報道了一步合成復雜雙環生物堿結構的策略。作者認為所謂的逆向負氫穿梭催化，是指負氫遷移過程開始于負氫給出而不是負氫攫取。這種動態形成的復合物，通過不對稱轉化，對映和非對映選擇性地合成有價值的生物堿類產物（圖1c）。

Table 1. 逆負氫穿梭催化快速合成氮雜雙環類生物堿（圖片來源：Nat. Chem.）

如Table 1所示，作者了解到烯胺2與Michael受體3的可逆加成能短暫地形成donor–acceptor環丁烯4，并開始研究大位阻Lewis酸硼烷促進該中間體的擴環反應。有趣的是，作者發現在強Lewis酸B(C₆F₅)₃ 1a和弱Lewis酸Ph₃B 1e條件下都無法檢測到產物，而在化學計量的三-（2,6-二氟苯基）硼烷1c條件下可以生成目標產物。將這一過程轉化為催化模式則需要將催化量的Lewis酸1c和其預先制備的四烷基銨硼氫化物1c-H組合。如Table 1所示，雙環-[4.3.0]，-[4.4.0]和-[5.4.0]體系可一步構建，產物為具有三個相鄰手性中心的單一非對映異構體（5a-5c）。使用稠環反應物（5d和5e），以及引入取代基，極大地豐富了產物生物堿類型（5f和5g）。非環狀仲胺也適用于該體系，最終得到多取代哌啶衍生物（5h）。使用線性醛可以非對映選擇性地形成帶有額外立體中心的氮雜雙環結構（5k），而使用環烷基醛則得到螺環結構（5l）。作者還發現，反應效率不受硝基烯烴電子性質的影響：給電子（5n-5p）或吸電子（5q-5t）基團都可以良好的兼容，其它如雜環芳基（5u-5w）和烯基（5y）和炔基（5z）取代基都可以耐受。

圖2. 逆向負氫穿梭概念的拓展：對映選擇性合成、適用底物范圍和機理循環。（圖片來源：Nat. Chem.）

如圖2a所示，作者也證明將反應錯開順序進行也是可行的。反應按照（1）烯胺縮合，（2）環丁烷形成和（3）負氫穿梭及擴環重組的順序可一步進行，產物收率與標準反應相當。此外，反應順序的改變使對映選擇性合成成為可能。如圖2a所示，如果使用（2）催化不對稱Michael加成得到手性硝基烷烴中間體，繼續（1）環化得到環丁烷，經由（3）負氫穿梭過程，最終可得到高對映選擇性的氮雜環產物（(+)-5a - (+)-5r）。另外，缺電子烯烴的適用范圍還包括三氟甲基酮（6），當這種底物與烯胺2結合時，會形成二氫吡喃，然后在加入催化劑后，以高產率轉化為氮雜環7（圖2b）。

隨后，作者提出了可能的反應機理循環。兩種反應物可以瞬時形成環丁烷或二氫吡喃（¹H NMR證實），這些瞬態物種通過開放的兩性離子形式Int-1與它們各自的前體保持動態平衡。在Lewis酸催化作用下，亞胺部分迅速被硼氫化物1c-H還原成叔胺Int-3。隨后1c在空間上最容易接近的位置攫取負氫得到形式上重組的亞胺離子Int-4，同時再生得到1c-H。隨后，Int-4自發關環生成雙環產物并釋放1c，從而繼續進行催化循環。

圖3. 以天然產物骨架為導向的氮雜環官能團化反應（圖片來源：Nat. Chem.）

最后，作者也發現該生物堿骨架可以很容易地轉化為各種天然產物的核心結構（圖3）。其它環結構，如trachelanthamidine骨架（超過250個生物堿的亞結構）可以由化合物5a通過縮環反應得到，產物9也包含吡咯里西啶生物堿核心結構。此外，化合物5a通過Polonovski-Potier反應，可在雙環氮原子附近高區域和立體選擇性地引入了多種取代基，包括α-烯丙基化產物（10），α-氰基化產物（11）以及Mannich反應產物（14）。而且，將化合物5b的硝基還原成氨基并進一步乙酰化可得到epiquinamide類似物12；將化合物7d的酮羰基還原最終得到lupinine類似物13。