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不飽和鍵的較高的反應(yīng)性與原子經(jīng)濟(jì)性（一次反應(yīng)可以構(gòu)造兩個(gè)新的σ鍵）使得π體系的區(qū)域選擇性雙官能團(tuán)化反應(yīng)受到關(guān)注。小分子催化劑的介入大大豐富這一領(lǐng)域，減輕了傳統(tǒng)反應(yīng)性的限制，顯著提升效率。在簡單烯烴親核/親電反應(yīng)物的位點(diǎn)選擇性上的持續(xù)創(chuàng)新證明了這一策略的成功，并激發(fā)了科學(xué)家們對(duì)雙烯等更大π體系的興趣。

由于在功能性小分子中氟無處不在，而且此前I(I)/I(III)催化的[1,n]-二氟化反應(yīng)僅限于n=3，因此作者希望實(shí)現(xiàn)雙烯的直接1,4-二氟化反應(yīng)。這一根本性的進(jìn)展不僅將擴(kuò)大現(xiàn)有的氟化反應(yīng)范圍，還將促進(jìn)現(xiàn)代藥物化學(xué)的發(fā)展。為了使反應(yīng)效果更佳，-CF₃取代1,3-雙烯被認(rèn)為是有前途的底物。反應(yīng)得到的1,4-二氟化產(chǎn)物的一個(gè)吸引人的特征是穩(wěn)定的叔氟，其中C(sp³)-CF₃取代基對(duì)其穩(wěn)定做出了突出貢獻(xiàn)。結(jié)合之前的經(jīng)驗(yàn)，該反應(yīng)將采取分步機(jī)理進(jìn)行。在由I(I)/I(III)催化的二氟化條件下，原位生成的ArIF₂將活化雙烯(I)中空間位阻較小的末端烯烴。烯丙基/芐基對(duì)碳正離子的穩(wěn)定作用將抵消-CF₃基團(tuán)的I_π效應(yīng)。熱力學(xué)上有利的E-雙鍵的形成和親核試劑對(duì)碘離子中間體的取代將同時(shí)發(fā)生得到產(chǎn)物(IV)。從機(jī)理角度考慮，其它親核試劑同樣可以完成最后一步取代反應(yīng)，因此該反應(yīng)還可以得到δ-氟醇和對(duì)應(yīng)的胺衍生物。

圖1. 研究背景及反應(yīng)機(jī)理（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者以雙烯1a為模型底物進(jìn)行條件篩選。首先，作者以CHCl₃為溶劑，在胺?HF絡(luò)合物和Selectfluor?的存在下篩選了芳基碘化物催化劑，并發(fā)現(xiàn)5 (p-H)作為催化劑時(shí)效果最佳。最終，作者確定添加5 (20 mol%)和胺:HF的比例為1:7.5時(shí)效果最佳，可以92%的收率得到2a，且1,4-產(chǎn)物與1,2-產(chǎn)物的比例>20:1。作者還發(fā)現(xiàn)增加或減少胺與HF的比例對(duì)反應(yīng)結(jié)果影響不大，Selectfluor?替代Oxone?或m-CPBA導(dǎo)致收率降低。

圖2. 條件篩選（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了研究二烯構(gòu)型對(duì)結(jié)果的影響，并確定烯烴部分的立體收斂性，作者將E-1a和Z-1a分別在催化條件下反應(yīng)。作者發(fā)現(xiàn)在所有情況下，E-烯烴2a的收率在89-94%之間（為了操作簡單，作者使用E/Z混合物進(jìn)行底物范圍研究）。用-H和-Me代替-CF₃的對(duì)照實(shí)驗(yàn)并不成功，可以體現(xiàn)-CF₃起到的活化作用。

圖3. Z、E-構(gòu)型的探索（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在確定最佳反應(yīng)條件后，作者進(jìn)行了底物拓展。反應(yīng)可以兼容多種鹵代芳基(2b-2f)，產(chǎn)率范圍為70-90%。含吸電子基團(tuán)p-CF₃的2h產(chǎn)率為76%，而含給電子基團(tuán)p-Me的2i的產(chǎn)率為41%。未取代芳環(huán)的2j收率為74%。硝基、酯基、氰基等官能團(tuán)(2k-2r)同樣適用于該反應(yīng)，收率高達(dá)52-91%，且得到的均為單一的E-構(gòu)型產(chǎn)物。另外，該反應(yīng)同樣適用于非芳香族二烯:環(huán)己基衍生物對(duì)應(yīng)的產(chǎn)物2s收率為54%。最后，作者利用苯酞酰亞胺衍生物2t(收率為90%)得到了單晶結(jié)構(gòu)，不僅展示了相關(guān)基團(tuán)的位置關(guān)系，還證實(shí)了產(chǎn)物單一的E-構(gòu)型結(jié)構(gòu)。

圖4. 2t的X-射線晶體結(jié)構(gòu)圖（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

圖5. 底物拓展一（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了合理解釋反應(yīng)的區(qū)域選擇性，并證明反應(yīng)過程中陽離子中間體的存在，作者對(duì)上圖中所選底物的本位¹³C-NMR位移與log₁₀(1,4-/1,2-區(qū)域選擇性)作圖，揭示了取代基的電子性質(zhì)與實(shí)驗(yàn)觀察到的區(qū)域選擇性之間的關(guān)系：有更多富電子芳基取代基使芐基陽離子穩(wěn)定的底物顯示出更好的1,4-區(qū)域選擇性。這支持了圖1所描述的機(jī)理。

圖6. 區(qū)域選擇性的影響因素（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了進(jìn)一步擴(kuò)展該方法適用范圍，作者引入了其它親核試劑以直接獲得高度修飾的1,4-雙官能團(tuán)化產(chǎn)物。受到Ritter反應(yīng)與高價(jià)碘催化相容性的啟發(fā)，作者選擇腈作為反應(yīng)的另一部分。乙腈對(duì)應(yīng)的1,4-氨基氟化產(chǎn)物3a(65%)的形成。證明了這一想法的成功。3b (Et)、3c (i-Pr)、3d (t-Bu)、3e(-Ph)和3f (-CD₃)的收率高達(dá)71%。羧酸同樣可以實(shí)現(xiàn)雙烯的區(qū)域選擇性1,4-氧氟化。3g-k最高以72%的收率得到產(chǎn)物。盡管產(chǎn)率一般，但醇甚至是水也可參與反應(yīng)，這大大拓寬了反應(yīng)的適用范圍。

圖7. 底物拓展二（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在不損失催化效率(85%收率)的情況下，反應(yīng)規(guī)模可被擴(kuò)大到3 mmol。為了證明反應(yīng)的應(yīng)用價(jià)值，作者進(jìn)行了進(jìn)一步衍生化反應(yīng)。在回流CH₂Cl₂的過程中用溴處理2a，可生成烯丙基溴4a(收率61%)。2a的烯烴部分經(jīng)過臭氧化反應(yīng)后還原可以58%的收率得到4b；也可在m-CPBA作用下得到4c。化合物3h經(jīng)過皂化反應(yīng)和Appel反應(yīng)可得烯丙基溴化物4d (兩步收率98%)。3r經(jīng)過Pinnick氧化可生成α,β-不飽和羧酸(收率98%)。綜上，該反應(yīng)具有令人滿意的應(yīng)用價(jià)值和前景。

圖8. 反應(yīng)應(yīng)用（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）