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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在過去的十年里，將三維骨架引入藥物分子中通常會增強(qiáng)生物活性、物理化學(xué)性質(zhì)和代謝特征。因此，化學(xué)家們對其合成引起了極大的興趣。其中，雙環(huán)[1.1.1]戊烷（BCP）骨架由于其潛在的苯基生物等排性（bioisosterism）而成為深入研究的主題。雖然此類化合物大多數(shù)集中于單取代或橋頭二取代（C1和C3）BCPs的合成研究上，但秦天課題組開發(fā)了一種分子內(nèi)偶聯(lián)方法，可用于合成多取代（C1、C2和C3）BCPs，其被認(rèn)為是備受追捧的鄰/間取代苯模擬物（Scheme 1a）。值得注意的是，最近的研究表明，與相應(yīng)的苯或BCP類似物相比，2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷（2-oxa-BCHs）表現(xiàn)出更高的水溶性、改善的代謝穩(wěn)定性和降低的親脂性。因此，2-氧雜雙環(huán)[2.1.1]己烷衍生物的合成引起了化學(xué)家的極大關(guān)注。盡管如此，目前大多數(shù)的方法主要集中于單/雙取代2-oxa-BCHs的合成，對于多取代2-oxa-BCHs的合成則具有挑戰(zhàn)。

近年來，[2+2]光環(huán)加成是有機(jī)合成中最基本的轉(zhuǎn)化之一，可直接且以原子經(jīng)濟(jì)的方式構(gòu)建環(huán)狀骨架。在這一領(lǐng)域，可見光誘導(dǎo)的能量轉(zhuǎn)移催化由于其溫和的反應(yīng)條件以及出色的選擇性，而備受關(guān)注。底物在三重激發(fā)態(tài)下的反應(yīng)性為有機(jī)合成提供了多種機(jī)會。雖然化學(xué)家已對[2π+2π]光環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了很好的研究，但可見光誘導(dǎo)的[2π+2σ]環(huán)加成卻較少有相關(guān)的研究。最近，Glorius課題組報道了一種雜環(huán)烯烴與雙環(huán)[1.1.0]-丁烷（BCBs）的[2π+2σ]光環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列多取代雙環(huán)[2.1.1]-己烷（BCHs）（Scheme 1b）。近日，德國明斯特大學(xué)Frank Glorius課題組開發(fā)了一種苯甲酰甲酸酯與BCBs的形式[2π+2σ]光環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列多取代2-oxa-BCHs，涉及三重態(tài)能量轉(zhuǎn)移、攫氫反應(yīng)以及芳基遷移的串聯(lián)過程（Scheme 1c）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以苯甲酰甲酸甲酯1a與BCB 2a作為模型底物，進(jìn)行了相關(guān)反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆（[IrF]）作為光催化劑，在MeCN溶劑中于藍(lán)色LEDs（λmax = 450 nm）照射下室溫反應(yīng)16 h，可以56%的收率得到產(chǎn)物3a。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Table 2）。首先，當(dāng)?shù)孜?/span>1中的R為不同的烷基時，均可順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3a-3f，收率為33-56%。當(dāng)?shù)孜?/span>1中的α-取代為不同電性的芳基（除鄰位含有甲基取代的芳基）以及吡啶基時，均與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3g-3v，收率為38-56%。其次，當(dāng)?shù)孜?/span>2中的-CO₂Me改為-CO₂tBu與-CO₂Bn時，可獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3w-3x，收率為49-53%。此外，當(dāng)?shù)孜?/span>2中含有不同電性的芳基時，也能夠順利進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3y-3ac，收率為38-46%

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進(jìn)行了研究（Scheme 2）。首先，3a在LiAlH₄條件下進(jìn)行還原反應(yīng)，可以88%的收率得到二醇化合物4。其次，3a在使用四當(dāng)量的LiOH·H₂O進(jìn)行水解反應(yīng)后，可以91%的收率得到二羧酸化合物5。同時，3a在使用一當(dāng)量的LiOH·H₂O進(jìn)行水解反應(yīng)時，可以88%的收率得到羧酸化合物6。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，作者對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了進(jìn)一步的研究（Scheme 3）。首先，Stern-Volmer淬滅實驗表明，兩種底物可以相似的速率淬滅激發(fā)態(tài)光催化劑。CV實驗可排除單電子轉(zhuǎn)移過程，因為兩種底物的氧化還原電位都超出了激發(fā)態(tài)光催化劑的范圍。UV/vis檢測表明，1a和2a之間并未形成電子供體?受體配合物。由于淬滅表明底物和激發(fā)態(tài)光催化劑之間的相互作用，上述結(jié)果支持能量轉(zhuǎn)移機(jī)理，并表明兩種底物都可以敏化為三重態(tài)。其次，1a與2a在365 nm LEDs照射下進(jìn)行直接激發(fā)實驗，可以50%的收率得到產(chǎn)物3a（Scheme 3a）。同時，苯乙烯與2a在標(biāo)準(zhǔn)條件下，未能發(fā)生反應(yīng)（Scheme 3b）。上述結(jié)果表明，2a可能無法通過自由基途徑引發(fā)反應(yīng)。此外，含有鄰甲基取代的底物在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)時，可以39%的收率得到Norrish II型產(chǎn)物7，從而表明在反應(yīng)過程中生成激發(fā)的苯甲酰甲酸酯（Scheme 3c）。上述這些結(jié)果表明，激發(fā)的苯甲酰基甲酸酯最有可能啟動[2π+2σ]環(huán)加成步驟。同時，在1a和2a的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中，加入TEMPO時，反應(yīng)完全被抑制，從而表明反應(yīng)涉及自由基的歷程（Scheme 3d）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了一種合理的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）。首先，從激發(fā)態(tài)光催化劑*[Ir^III]到苯甲酰甲酸酯的能量轉(zhuǎn)移生成配合物A，A與2a反應(yīng)生成更穩(wěn)定的雙自由基配合物B，作為區(qū)域選擇性決定步驟。隨后，B經(jīng)系間竄越（Intersystem crossing）與自由基-自由基偶聯(lián)，生成中間體C。C與激發(fā)配合物A通過HAT過程，生成自由基中間體D。D經(jīng)芳基遷移，可生成更穩(wěn)定的自由基配合物F，涉及中間體E的形成。最后，由于芳基在骨架位置的空間效應(yīng)，氫供體可以從空間位阻較小的位置進(jìn)攻配合物F，從而獲得最終的產(chǎn)物。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）