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JMC：清華劉剛團隊首次發(fā)現(xiàn)一種新型蛋白合成抑制劑的抗腫瘤作用
來源：清華大學 2022-10-28
導讀：近日，清華大學藥學院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢骨架的化合物作為蛋白質合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。
癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一。2020年世界癌癥報告顯示，2018年全球新發(fā)癌癥病例達1810萬例，死亡960萬例，而肺癌居于癌癥新發(fā)病例數(shù)和死亡病例之首。雖然目前臨床治療肺癌的手段豐富，但是耐藥和復發(fā)、轉移等問題依然是困擾肺癌患者的重要問題。近日，清華大學藥學院劉剛教授課題組首次發(fā)現(xiàn)了一類基于1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮優(yōu)勢骨架的化合物作為蛋白質合成抑制劑用于癌癥治療方面的潛在用途。基于表型篩選化合物庫確定了苗頭化合物11a，SAR研究得到化合物52b劉剛團隊通過與美國國家癌癥中心（National Cancer Institute）的長期合作，對課題組內(nèi)的“優(yōu)勢骨架導向性”化合物庫進行基于抑制癌細胞生長表型的活性篩選，發(fā)現(xiàn)了兩類具有抗腫瘤活性的化合物，一類為苯并噻唑類衍生物，另一類為1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮衍生物。進一步對1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮苗頭化合物11a深入的“構-效”關系研究，發(fā)現(xiàn)了具有廣譜抗癌活性的化合物52b，其對9類60株人癌細胞的平均50%生長抑制濃度（GI50）小于5nM，具體“構-效”關系總結如下。
1,4-苯并二氮雜卓-2,5-二酮類化合物的抗腫瘤活性“構-效”關系機制研究表明，化合物52b可將腫瘤細胞生長阻滯在G1/S期，并誘導細胞凋亡家族蛋白活化。通過NCI correlation coefficients（COMPARE analysis）分析及相應的實驗研究，排除了化合物作為微管蛋白抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、以及激酶抑制劑的可能性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物52b可有效抑制癌基因c-Myc的蛋白表達，但并不影響c-Myc的轉錄。Polysome profile分析表明該化合物通過阻止多聚核糖體的形成，抑制細胞內(nèi)蛋白質的合成。體內(nèi)實驗表明該化合物可有效抑制NCI-H522肺癌裸鼠移植瘤模型的腫瘤生長。
Polysome profile分析顯示化合物52b抑制多聚核糖體的形成綜上所述，該研究通過構建“優(yōu)勢骨架導向性”化合物庫，結合基于表型的大規(guī)?；钚院Y選及藥物化學優(yōu)化手段，發(fā)現(xiàn)了具有超高抗腫瘤活性的化合物52b，該化合物通過抑制多聚核糖體的形成，抑制腫瘤相關蛋白的表達，進而誘導腫瘤細胞凋亡。
本項研究工作在線發(fā)表于美國化學會《藥物化學期刊》（Journal of Medicinal Chemistry），題為“一類具有高效抗癌活性的1,4-苯并二氮雜卓衍生物作為潛在蛋白質合成抑制劑的發(fā)現(xiàn)”（Identification of 1,4-Benzodiazepine-2,5-dione Derivatives as Potential Protein Synthesis Inhibitors with Highly Potent Anticancer Activity）。清華大學藥學院劉剛教授及中國醫(yī)學科學院藥物研究所董毅副研究員為本文的通訊作者。劉剛課題組于文俊博士、解希雷博士、馬瑤博士為本論文的共同第一作者。本項研究得到了國家自然科學基金委以及清華-佛山創(chuàng)新專項基金的支持和幫助。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c01431
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