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（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

近些年，C-H鍵活化、偶聯反應、有機催化和酶催化等方法均成為現代合成化學的重要手段。此外，利用光或電活化模式通過單電子轉移（SET）過程實現的合成轉化也得到了廣泛的探索。目前，化學家研究合成有機化學的方法也在不斷發展，并在此領域引入眾多有價值的概念，包括后期官能團化、原子經濟性、雙功能試劑、多樣合成、多組分反應等。事實上，這些策略促使科學家有更大的探索空間來發展新的合成方法。其中一個重要的策略是在催化中可調控的反應策略。其涉及到對某一個反應參數（如光催化劑、光源、溫度等）的調控，從而使轉化的結果多樣化（Scheme 1A）。盡管目前這方面的研究已取得了重大進展，但仍有待進一步探索。因為目前大多數報道的策略只涉及生成兩種產物，而從同一起始原料通過對反應條件的調控產生三種或更多的產物仍具有一定的挑戰性。使用官能團轉移試劑(FGTRs)是增加分子復雜性的另一種重要策略。這一策略是基于有機和無機試劑的發展，它們可以直接將所需官能團(FG)轉移到分子上。

目前，超過20%的藥物含有氟原子或含氟側鏈。并且含氟藥物化學的發展已在近20年呈指數增長。特別是二氟甲基(CF₂)，由于其在生物電子等排體的設計和調節分子的物理化學和藥理特性等方面具有一定的相關性，因此最近受到了極大的關注。二氟甲基也存在于許多生物活性分子中，如二肽基肽酶IV抑制劑Gosogliptin，化療藥物吉西他濱（Gemcitabine）等（Scheme 1B）。且γ-內酰胺KMN-159的二氟類似物的生物活性是其無氟結構的五倍。

在過去幾十年中，化學家們已經發展出各種親電、親核、自由基和交叉偶聯方法來實現偕二氟甲基的引入。在眾多已開發的試劑中，全氟乙酸酐，如三氟乙酸酐(TFAA)和氯二氟乙酸酐(CDFAA)已被用作有機合成中有效的保護基團和氮、氧、硫、碳等原子的親電酰基化試劑（Scheme 1C）。雖然這些方法可以實現含氟環體系的構建，但通常需要在環化之前通過多步合成將偕二氟甲基及其類似物引入到分子內。因此，從合成效率、多樣性和原子經濟性的角度來考慮，發展將CF₂基團引入到有機分子中的高效合成方法仍具有重要意義。最近，瑞士弗里堡大學Dmitry Katayev課題組利用廉價易得的氯二氟乙酸酐作為氟烷基化試劑，在光催化下實現其與烯烴的Giese類型加成，構建了一系列偕二氟化合物。反應可以通過溶劑調控，以良好的化學選擇性和區域選擇性分別實現α, α-二氟-γ-內酰胺，γ-內脂和氯二氟烷烴的合成。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先選用對叔丁基苯乙烯和CDFAA作為模板底物進行反應嘗試和條件篩選（Table 1），發現當使用對叔丁基苯乙烯 (1 equiv), fac-Ir(ppy)₃ (1 mol%), CDFAA (2 equiv), MeCN (0.03 M), 藍色LEDs, 室溫反應12小時，可以以90%的分離產率得到α, α-二氟-γ-內酰胺產物1（Table 1, entry 2）。此外，將反應溶劑變為DMF (0.17 M)可以以81%的分離產率得到α, α-二氟-γ-內脂產物2（Table 1, entry 12）。當將反應溶劑變為甲苯(0.17 M)時可以以75%的分離產率得到氯二氟烷烴產物3（Table 1, entry 17）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

隨后，作者對烯烴的底物范圍進行了探索。實驗結果表明反應對不同電性的烯烴和官能團均具有良好的兼容性（Scheme 2）。遺憾的是，此反應僅限于芳基取代烯烴而烷基取代的烯烴不能兼容，可能是由于光催化劑氧化非芐基自由基的效率較低。值得注意的是，此反應對于含有復雜分子結構的生物活性分子同樣具有良好的兼容性，這為天然產物或藥物的衍生提供了可能性（Scheme 3）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下來，作者分別對構建α, α-二氟-γ-內酰胺1和γ-內脂2的轉化進行克級規模實驗，結果表明產物產率并未有所下降。此外，利用流體化學仍可以以克級規模制備產物2，證明了此轉化的實用性（Scheme 4A）。隨后，作者對產物1和2進行了多種合成轉化，得到多種含有偕二氟基團的吡咯烷、酰胺、二醇衍生物，證明此反應具有較高的應用價值（Scheme 4B）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

為了深入探索反應機理，作者進行了波譜研究、DFT計算以及控制實驗（Scheme 5）。通過實驗主要得出以下結論：1）自由基捕獲劑TEMPO會完全抑制反應，說明反應可能會涉及自由基機理；2）沒有光、沒有催化劑以及升高溫度（90 ^oC）反應均不能發生（Scheme 5E）；3）Stern-Volmer淬滅實驗表明試劑(K = 2×109 M^-1s^-1)可以實現對激發態Ir^III的高效淬滅（Scheme 5B）；4）競爭實驗表明即使在低濃度DMF存在下仍傾向與生成γ-內脂產物（Scheme 5C）；5）商業可得的其它鹵代酸酐也可以實現此轉化得到相應的γ-內脂（Scheme 5D）；6）同位素標記實驗表明CDFAA為產物中氧的唯一來源（Scheme 5E）。基于上述實驗結果，作者提出了可能的反應機理：首先在光催化下發生單電子還原得到偕二氟烷基自由基中間體I；隨后I與烯烴發生高區域選擇性的自由基加成得到自由基中間體II；接著自由基中間體II被光催化劑氧化成穩定的碳正離子中間體III；在DMF體系中，III轉化為亞胺正離子物種IV，隨后發生分子內環化以及脫酰基過程得到γ-內脂產物2。在MeCN體系中，MeCN與III配位得到中間體VII，隨后經歷脫酰基和重排過程得到γ-內酰胺產物1（Scheme 5A）。

（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者對生成氯二氟烷烴產物3的反應機理進行探索（Scheme 6）。控制實驗表明反應中涉及生成氯二氟甲基自由基。此外，反應包含HAT（hydrogen atom abstraction）過程，并且產物3只在能夠穩定HAT過程中形成的自由基的溶劑中產生（Scheme 6B）。混合溶劑競爭實驗表明產物3的產率與甲苯的濃度呈正相關性（Scheme 6C）。基于上述實驗結果，作者提出作了可能的反應機理：在光催化下得到偕二氟烷基自由基中間體I后，I與甲苯發生HAT過程得到芐基自由基中間體X和IX。隨后X與IX或CDFAA的羰基發生自由基加成以及脫CO₂得到氯二氟甲基自由基中間體XIV。接著XIV與烯烴發生自由基加成得到XV，并被光催化劑氧化成碳正離子中間體XVI。最后，XVI受到另一分子CDFAA進攻得到氯二氟烷烴產物3。

瑞士弗里堡大學Dmitry Katayev課題組利用廉價易得的氯二氟乙酸酐作為氟烷基化試劑，在光催化下實現其與烯烴的Giese類型加成，構建了一系列偕二氟化合物。反應可以通過溶劑調控，以良好的化學選擇性和區域選擇性分別實現α, α-二氟-γ-內酰胺，γ-內脂和氯二氟烷烴的合成。反應具有良好的底物適應性和官能團兼容性，并且可以兼容一系列復雜天然產物和藥物分子。機理實驗表明反應中包含活性自由基中間體。此反應的發展為含有CF₂基團分子的合成提供了新的策略和思路。

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