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JACS：張俊良團隊偕二芳基亞甲基硅烷的不對稱合成新方法

來源：化學加網原創      2022-09-01
導讀：近日，復旦大學張俊良、楊俊鋒團隊在金屬鈀和Ming-Phos配體的參與下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三組分反應，高對映選擇性地合成了偕二芳基亞甲基硅烷。該反應具有底物范圍廣、對映選擇性高、反應條件溫和等特點。本文還對該反應制備對映體的可行性和實用性進行了介紹。

正文

手性有機硅烷是一種非常有用的分子骨架，在藥物化學和材料科學等領域有著廣泛的應用。硅基可以通過如Hiyama偶聯反應、氧化和C-H活化等進行多種轉化。與此同時，手性芐基硅烷的不對稱合成方法也有所發展，包括烯烴的不對稱硅氫化反應、過渡金屬催化的手性轉移反應和不對稱卡賓插入反應。然而，大多數轉化僅限于芳基烷基亞甲基硅烷。針對偕二芳基亞甲基硅烷的催化、高效和對映選擇性合成卻具有相當大的挑戰，目前只有少數例子被報道：
1）手性轉移：鈀催化的芐基氯與硅基硼酸酯反應和鎳催化的芐基甲基醚與硅基格氏試劑反應，均得到了偕二芳基亞甲基硅烷，但對映選擇性一般。
2）去對稱化：Hartwig課題組報道了銥催化的前手性偕二芳基亞甲基硅烷與B2pin2的不對稱反應（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 7205-7208.），但其適用范圍較窄。
3）卡賓插入：銠催化的卡賓對映選擇性插入Si-H鍵是一種更直接的方法。2019年，朱守非課題組以共軛烯酮作為卡賓前體合成了對映體富集的α-呋喃取代的偕二芳基亞甲基硅烷（ACS Catal. 2019, 9, 5353-5357.）。隨后，周其林院士團隊在從二芳基重氮化合物合成偕二芳基亞甲基硅烷方面取得了突破。其中，兩個芳香環之間的顯著電子差異是獲得高對映選擇性的關鍵（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 12394-12399.）。與此同時，Franz課題組利用兩個芳基空間位阻的差異，生成具有碳和硅的立體中心的硅烷，其中鄰位取代基的選擇至關重要（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11674-11679.）。
考慮到有機硅化合物突出的應用價值，開發更通用的制備手性偕二芳基亞甲基硅烷的方法仍然是必要的。
考慮到醛衍生的腙作為卡賓前體在C-C鍵構建中的重要應用，且硅基硼酯是一種商業易得的硅基化試劑，作者設想是否可以利用磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯通過不對稱三組分反應制備二芳基亞甲基硅烷。為了完成這一設計，必須克服以下挑戰:
1)三組分中的任意兩種可能相互反應得到副產物，從而影響了最終目標產物的實際產率。
2)如何獲得優良的對映選擇性。
因此，作者進行了大量嘗試，最后發現在金屬鈀和Ming-Phos配體的參與下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三組分反應可以高對映選擇性地得到目標產物。
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圖1. 研究背景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
受之前開發的Sadphos在不對稱鈀催化和腙參與及三組分交叉偶聯反應中優異性能的啟發，作者以N -磺酰腙1a, 對甲氧基溴苯2a和硅基硼酯3作為模型底物進行條件篩選，最終確定了在[Pd(dmba)Cl]2、M5、CuBr、4-甲氧基吡啶、環己烷存在的條件下，可以68%的分離產率和94%的ee得到目標產物。作者發現，4aa'的形成是降低產率的主要因素，2a與3的直接偶聯形成的芳基硅烷也可檢測到。根據對照實驗，進一步增加Ming-Phos的位阻和降低磷的電子密度可以提高產率和對映選擇性。值得注意的是，銅鹽和4-甲氧基吡啶都是影響反應效率的關鍵因素，可能是因為其參與了Cu-SiMe2Ph轉金屬化的過程。
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圖2. 條件篩選（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后作者進行了底物拓展。首先是對N-磺酰腙進行了拓展。作者發現對位取代基的電子效應對產率有顯著影響，特別是使用具有強給電子基團的N-磺酰腙時，幾乎沒有目標產物。鄰位取代底物獲得了較高的對映選擇性，但相對產率也較低，這可能是由于相對較低的遷移插入率。接著，作者對芳基溴底物拓展時發現，含吸電子基團和給電子基團的芳基溴（4ab-4om）均能較好地以35%-70%的產率和88%-95%的ee得到產物。

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圖3. 底物拓展（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了說明該三組分反應的實用性，作者進行了更大規模的4aa合成。在標準條件下，產物的收率為61%，ee為94%。通過Fleming?Tamao氧化，4ab可以轉化為相應的手性芐基醇5進而可繼續制備生物活性分子(R)-新苯妥定。在室溫下用HBF4·Et2O處理4aa 4h，然后用LiAlH4還原得到氫硅烷6，6可以繼續進行衍生化。例如，6可被水解得到硅醇7。此外，Pd(PtBu3)2催化的6與1a的偶聯反應可得到化合物8。而且值得強調的是，所有的轉化都不影響手性。

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圖4. 應用前景（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為深入了解反應機理，作者進行了一系列對照實驗。當硅硼酯3不存在時，沒有檢測到副產物4aa'。結合標準條件下4aa'的檢測，可以得出結論，卡賓配位的鈀與Cu-SiMe2Ph的轉金屬化可能先于遷移插入。作者還研究了1a與3在標準條件下的反應，也未檢測到卡賓的硅氫化或硅硼化產物。這一結果表明，羰基遷移插入更容易發生在芳基上。為了探索兩步路線的可能性，作者利用副產物12和4aa '與相應的未引入組分反應，兩次實驗均未檢測到產物4aa，這就排除了上述假設。
在前人報道和實驗結果的基礎上，作者提出了一種反應機理。芳基溴2 與Pd(0)發生氧化加成生成中間體I，再與原位生成的1'反應生成卡賓中間體III。另外，Pd(0)與1 '配位生成卡賓中間體II, 1'與2氧化加成生成卡賓中間體III。在另一個循環中，3被銅鹽激活。隨后，卡賓中間體III與Cu-SiMe2Ph發生轉金屬化，生成中間體IV。作為決定立體構象的關鍵步驟，卡賓與Ar2發生遷移插入，形成手性芐基Pd配合物V。最后還原消除生成4，并再生Pd(0)。副產物4'是通過V的直接質子化而產生的。

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圖5. 控制實驗與反應機理（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結

張俊良、楊俊鋒團隊通過Pd-催化的不對稱三組分反應，從N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯開始合成了手性偕二芳基亞甲基硅烷。Ming-Phos M5使反應具有良好的對映選擇性，而銅鹽與4-甲氧基吡啶有利于提高反應效率。該反應具有優秀的對映選擇性、良好的官能團耐受性，應用前景廣闊。


文獻詳情：

Bin Yang, Kangning Cao, Guofeng Zhao, Junfeng Yang*, Junliang Zhang*. Pd/Ming-Phos-Catalyzed Asymmetric Three-Component Arylsilylation of N?Sulfonylhydrazones: Enantioselective Synthesis of gem-Diarylmethine Silanes. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07037

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