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JACS：張俊良團(tuán)隊(duì)偕二芳基亞甲基硅烷的不對(duì)稱合成新方法

來(lái)源：化學(xué)加網(wǎng)原創(chuàng)      2022-09-01
導(dǎo)讀：近日，復(fù)旦大學(xué)張俊良、楊俊鋒團(tuán)隊(duì)在金屬鈀和Ming-Phos配體的參與下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三組分反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地合成了偕二芳基亞甲基硅烷。該反應(yīng)具有底物范圍廣、對(duì)映選擇性高、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)。本文還對(duì)該反應(yīng)制備對(duì)映體的可行性和實(shí)用性進(jìn)行了介紹。

正文

手性有機(jī)硅烷是一種非常有用的分子骨架，在藥物化學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。硅基可以通過(guò)如Hiyama偶聯(lián)反應(yīng)、氧化和C-H活化等進(jìn)行多種轉(zhuǎn)化。與此同時(shí)，手性芐基硅烷的不對(duì)稱合成方法也有所發(fā)展，包括烯烴的不對(duì)稱硅氫化反應(yīng)、過(guò)渡金屬催化的手性轉(zhuǎn)移反應(yīng)和不對(duì)稱卡賓插入反應(yīng)。然而，大多數(shù)轉(zhuǎn)化僅限于芳基烷基亞甲基硅烷。針對(duì)偕二芳基亞甲基硅烷的催化、高效和對(duì)映選擇性合成卻具有相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，目前只有少數(shù)例子被報(bào)道：
1）手性轉(zhuǎn)移：鈀催化的芐基氯與硅基硼酸酯反應(yīng)和鎳催化的芐基甲基醚與硅基格氏試劑反應(yīng)，均得到了偕二芳基亞甲基硅烷，但對(duì)映選擇性一般。
2）去對(duì)稱化：Hartwig課題組報(bào)道了銥催化的前手性偕二芳基亞甲基硅烷與B2pin2的不對(duì)稱反應(yīng)（Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 7205-7208.），但其適用范圍較窄。
3）卡賓插入：銠催化的卡賓對(duì)映選擇性插入Si-H鍵是一種更直接的方法。2019年，朱守非課題組以共軛烯酮作為卡賓前體合成了對(duì)映體富集的α-呋喃取代的偕二芳基亞甲基硅烷（ACS Catal. 2019, 9, 5353-5357.）。隨后，周其林院士團(tuán)隊(duì)在從二芳基重氮化合物合成偕二芳基亞甲基硅烷方面取得了突破。其中，兩個(gè)芳香環(huán)之間的顯著電子差異是獲得高對(duì)映選擇性的關(guān)鍵（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 12394-12399.）。與此同時(shí)，F(xiàn)ranz課題組利用兩個(gè)芳基空間位阻的差異，生成具有碳和硅的立體中心的硅烷，其中鄰位取代基的選擇至關(guān)重要（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11674-11679.）。
考慮到有機(jī)硅化合物突出的應(yīng)用價(jià)值，開發(fā)更通用的制備手性偕二芳基亞甲基硅烷的方法仍然是必要的。
考慮到醛衍生的腙作為卡賓前體在C-C鍵構(gòu)建中的重要應(yīng)用，且硅基硼酯是一種商業(yè)易得的硅基化試劑，作者設(shè)想是否可以利用磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯通過(guò)不對(duì)稱三組分反應(yīng)制備二芳基亞甲基硅烷。為了完成這一設(shè)計(jì)，必須克服以下挑戰(zhàn):
1)三組分中的任意兩種可能相互反應(yīng)得到副產(chǎn)物，從而影響了最終目標(biāo)產(chǎn)物的實(shí)際產(chǎn)率。
2)如何獲得優(yōu)良的對(duì)映選擇性。
因此，作者進(jìn)行了大量嘗試，最后發(fā)現(xiàn)在金屬鈀和Ming-Phos配體的參與下，利用N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯的三組分反應(yīng)可以高對(duì)映選擇性地得到目標(biāo)產(chǎn)物。
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圖1. 研究背景（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
受之前開發(fā)的Sadphos在不對(duì)稱鈀催化和腙參與及三組分交叉偶聯(lián)反應(yīng)中優(yōu)異性能的啟發(fā)，作者以N -磺酰腙1a, 對(duì)甲氧基溴苯2a和硅基硼酯3作為模型底物進(jìn)行條件篩選，最終確定了在[Pd(dmba)Cl]2、M5、CuBr、4-甲氧基吡啶、環(huán)己烷存在的條件下，可以68%的分離產(chǎn)率和94%的ee得到目標(biāo)產(chǎn)物。作者發(fā)現(xiàn)，4aa'的形成是降低產(chǎn)率的主要因素，2a與3的直接偶聯(lián)形成的芳基硅烷也可檢測(cè)到。根據(jù)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步增加Ming-Phos的位阻和降低磷的電子密度可以提高產(chǎn)率和對(duì)映選擇性。值得注意的是，銅鹽和4-甲氧基吡啶都是影響反應(yīng)效率的關(guān)鍵因素，可能是因?yàn)槠鋮⑴c了Cu-SiMe2Ph轉(zhuǎn)金屬化的過(guò)程。
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圖2. 條件篩選（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后作者進(jìn)行了底物拓展。首先是對(duì)N-磺酰腙進(jìn)行了拓展。作者發(fā)現(xiàn)對(duì)位取代基的電子效應(yīng)對(duì)產(chǎn)率有顯著影響，特別是使用具有強(qiáng)給電子基團(tuán)的N-磺酰腙時(shí)，幾乎沒有目標(biāo)產(chǎn)物。鄰位取代底物獲得了較高的對(duì)映選擇性，但相對(duì)產(chǎn)率也較低，這可能是由于相對(duì)較低的遷移插入率。接著，作者對(duì)芳基溴底物拓展時(shí)發(fā)現(xiàn)，含吸電子基團(tuán)和給電子基團(tuán)的芳基溴（4ab-4om）均能較好地以35%-70%的產(chǎn)率和88%-95%的ee得到產(chǎn)物。

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圖3. 底物拓展（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
為了說(shuō)明該三組分反應(yīng)的實(shí)用性，作者進(jìn)行了更大規(guī)模的4aa合成。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，產(chǎn)物的收率為61%，ee為94%。通過(guò)Fleming?Tamao氧化，4ab可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性芐基醇5進(jìn)而可繼續(xù)制備生物活性分子(R)-新苯妥定。在室溫下用HBF4·Et2O處理4aa 4h，然后用LiAlH4還原得到氫硅烷6，6可以繼續(xù)進(jìn)行衍生化。例如，6可被水解得到硅醇7。此外，Pd(PtBu3)2催化的6與1a的偶聯(lián)反應(yīng)可得到化合物8。而且值得強(qiáng)調(diào)的是，所有的轉(zhuǎn)化都不影響手性。

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圖4. 應(yīng)用前景（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
為深入了解反應(yīng)機(jī)理，作者進(jìn)行了一系列對(duì)照實(shí)驗(yàn)。當(dāng)硅硼酯3不存在時(shí)，沒有檢測(cè)到副產(chǎn)物4aa'。結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)條件下4aa'的檢測(cè)，可以得出結(jié)論，卡賓配位的鈀與Cu-SiMe2Ph的轉(zhuǎn)金屬化可能先于遷移插入。作者還研究了1a與3在標(biāo)準(zhǔn)條件下的反應(yīng)，也未檢測(cè)到卡賓的硅氫化或硅硼化產(chǎn)物。這一結(jié)果表明，羰基遷移插入更容易發(fā)生在芳基上。為了探索兩步路線的可能性，作者利用副產(chǎn)物12和4aa '與相應(yīng)的未引入組分反應(yīng)，兩次實(shí)驗(yàn)均未檢測(cè)到產(chǎn)物4aa，這就排除了上述假設(shè)。
在前人報(bào)道和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，作者提出了一種反應(yīng)機(jī)理。芳基溴2 與Pd(0)發(fā)生氧化加成生成中間體I，再與原位生成的1'反應(yīng)生成卡賓中間體III。另外，Pd(0)與1 '配位生成卡賓中間體II, 1'與2氧化加成生成卡賓中間體III。在另一個(gè)循環(huán)中，3被銅鹽激活。隨后，卡賓中間體III與Cu-SiMe2Ph發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，生成中間體IV。作為決定立體構(gòu)象的關(guān)鍵步驟，卡賓與Ar2發(fā)生遷移插入，形成手性芐基Pd配合物V。最后還原消除生成4，并再生Pd(0)。副產(chǎn)物4'是通過(guò)V的直接質(zhì)子化而產(chǎn)生的。

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圖5. 控制實(shí)驗(yàn)與反應(yīng)機(jī)理（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)

張俊良、楊俊鋒團(tuán)隊(duì)通過(guò)Pd-催化的不對(duì)稱三組分反應(yīng)，從N-磺酰腙、芳基溴和硅基硼酯開始合成了手性偕二芳基亞甲基硅烷。Ming-Phos M5使反應(yīng)具有良好的對(duì)映選擇性，而銅鹽與4-甲氧基吡啶有利于提高反應(yīng)效率。該反應(yīng)具有優(yōu)秀的對(duì)映選擇性、良好的官能團(tuán)耐受性，應(yīng)用前景廣闊。


文獻(xiàn)詳情：

Bin Yang, Kangning Cao, Guofeng Zhao, Junfeng Yang*, Junliang Zhang*. Pd/Ming-Phos-Catalyzed Asymmetric Three-Component Arylsilylation of N?Sulfonylhydrazones: Enantioselective Synthesis of gem-Diarylmethine Silanes. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://doi.org/10.1021/jacs.2c07037

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