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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

四氫異喹啉（THIQ）天然產(chǎn)物和相關(guān)生物堿是已知最古老的生物活性化合物類別之一。雖然芐基異喹啉代謝物主要存在于Ranunculales植物家族中，但有效的THIQ抗腫瘤抗生素已從細(xì)菌和海洋生物中分離出來。近百年來，化學(xué)家們已開發(fā)多種合成THIQ的策略。1911年，Amé Pictet和Theod. Spengler團隊開發(fā)了一種用于合成鴉片生物堿的Pictet-Spengler反應(yīng)策略。目前，通過酰胺的脫水和隨后的還原反應(yīng)是合成對映體富集THIQs的一種常用的方法。近年來，催化不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)已廣泛應(yīng)用于色氨酸生物堿的合成中，具有原子、氧化還原和步驟經(jīng)濟性的特點，但催化不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)卻很少應(yīng)用于THIQs的合成。值得注意的是，絕大多數(shù)THIQ衍生的天然產(chǎn)物均來源于單一的生物合成中間體，即(S)-去甲烏藥堿（Figure 1A）。例如，多巴胺與醛或酮在norcoclaurine合成酶（NCS）催化下進行Pictet-Spengler反應(yīng)。此外，Hiemstra課題組報道了唯一與多巴胺衍生底物的非酶促直接催化不對稱 Pictet-Spengler反應(yīng)，但底物僅限于含有不常見的鄰硝基苯硫基（Nps）活化基團的酚類底物，且催化劑的負(fù)載量高，同時對于無差異的脂肪族和芳香族醛的反應(yīng)中的立體選擇性較差（Figure 1B）。受到Benjamin List自己課題組在手性配對陰離子催化（asymmetric counteranion-directed catalysis，ACDC）領(lǐng)域的研究啟發(fā)，近日，德國馬克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List課題組報道了一種N-氨基甲酰基-β-芳基乙胺與多種醛的不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)，合成了一系列對映體富集的THIQs（Figure 1C）。其中，使用新型富電子的IDPi作為催化劑，能夠顯著提高反應(yīng)速率，同時為產(chǎn)物提供了出色的立體選擇性。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以氨基甲酸酯衍生物1和醛作為模型底物，進行了相關(guān)不對稱Pictet-Spengler 反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，當(dāng)以7b作為IDPi催化劑，在氯仿溶劑中25 ^oC反應(yīng)16 h，可獲得良好收率以及高對映選擇性的產(chǎn)物2。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Figure 2）。首先，一系列具有不同取代的苯乙醛底物，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2a-2i，收率為69-89%，er為94.5:5.5-97:3。同時，一系列高芐基醛底物，也與體系兼容，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2j-2m，收率為81-99%，er為96.5:3.5-97:3。其次，一系列脂肪醛也是合適的底物，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物2n-2t，收率為80->99%，er為91.5:8.5-97.5:2.5。此外，當(dāng)?shù)孜锇返姆蓟虾胁煌娜〈鶗r，反應(yīng)也可順利進行，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物8-13，收率為59-99%，er為94.5:5.5-97.5:2.5。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Figure 3）。首先，2c在DIBAL條件下，以94%的收率得到Laudanosine。11在DIBAL條件下，首次實現(xiàn)了Romneine的不對稱全合成，收率>99%。13在DIBAL條件下，首次實現(xiàn)了Lophocerine的不對稱全合成，收率為95%。2t在TMSI/ H₃PO₄條件進行脫保護，以66%的收率得到Calycotomine。2s在TMSI/Et₃N條件下進行脫保護以及環(huán)化，可合成Oleracein E和Crispine A中常見的γ-內(nèi)酰胺中間體14，收率為52%。2c在TMSI/CH₂O條件下進行脫保護以及環(huán)化，以76%的收率得到Xylopinine。通過2i的過渡金屬催化反應(yīng)或Laudanosine的氧化偶聯(lián)反應(yīng)，可合成Glaucine。2b在DIBAL/ CCE條件下進行兩步反應(yīng)，以68%的收率得到Amurine。12在DIBAL條件下進行一步還原反應(yīng)，以90%的收率得到O-methylandrocymbine（Figure 3A）。其次，1a的克級規(guī)模實驗，可以幾乎定量的收率獲得產(chǎn)物2q，er為99:1。同時，可將催化劑的負(fù)載量降至0.5 mol%。隨后，通過脫保護、簡單的酸堿萃取以及HCl處理后，可將天然產(chǎn)物沉淀為鹽酸鹽，無需進一步的純化。同時，反應(yīng)過程中的催化劑回收率為98%（Figure 3B）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

總結(jié)：

德國馬克斯普朗克煤炭研究所Benjamin List課題組報道一種N-氨基甲酰基-β-芳基乙胺與多種醛的高效不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)，合成了一系列對映體富集的THIQs。該平臺利用Pictet-Spengler產(chǎn)物作為戰(zhàn)略仿生多樣化點，可進一步合成THIQ、阿樸啡（aporphine）、四氫小檗堿（tetrahydroberberine）、嗎啡喃（morphinan）和androcymbine天然產(chǎn)物。此外，與酸性更強的催化劑相比，富電子IDPi催化劑顯著提高了反應(yīng)速率，同時為產(chǎn)物提供了出色的立體選擇性。