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卡賓化學重大進展——通過芳基及烷基醛制備卡賓

在有機合成中，卡賓是一種及其重要的反應性中間體。它在多種反應例如插入反應、三元環的合成反應中都有著十分重要的應用。然而，為了獲得這種多功能的活性中間體，需要合成具有相應結構特點的高能重氮烷烴前體。由于這些前體化合物具有強大的釋放氮氣的熵和焓驅動力，因此必須采取嚴格的預防措施來防止爆炸性的、不受控制的連鎖反應。目前解決這一潛在安全問題的策略包括流動化學和原位重氮化。羰基和芳烴穩定基團也經常使用，但它們影響卡賓極性和選擇性。羰基是理想的卡賓前體，因為它在商業和合成方面都非常容易獲得。

在這一工作中，來自美國俄亥俄州立大學的David A. Nagib團隊驗證了常見的芳基或烷基醛很容易通過穩定的α-酰氧基鹵化物中間體轉化為電子多樣化的卡賓以促進超過10個反應類別。該工作以題為“Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes”發表在《Science》上。據作者介紹：使用該團隊開發的工藝，一種目前需要 10 - 12 個步驟（通過爆炸性中間體）制造的化學試劑可以在 4 到 5 步內完成，從而減少近 75% 的制造時間。論文的第一作者為博士后Zhang Lumin，本科畢業于四川師范大學（2013）；碩士畢業于上海有機所（2016），師從楊軍、洪然；博士畢業于海德堡大學（2020），師從Stephen Hashmi。

【反應概況】

在作者的設計中，羰基化合物可以與新戊酰氯（PivCl）產生加合物，以阻止自由基途徑并允許化學選擇性地形成α-酰氧基Zn卡賓前體B，重要的是，通過在沒有強酸的情況下獲得這個關鍵中間體，我們提出賤金屬催化劑控制的α-酰氧基消除可以形成反應性金屬卡賓C。此外，這些卡賓前體易于制備，并且在冷藏環境中可以保存數月，而且可以大規模安全處理和制備。作者發現，親電性較低的羰基化合物最好與親電性更強的酰鹵（Cl < Br < I）配對以提供反應性強的卡賓前體。

圖1. 反應概述

【反應可行性】

作者首先通過使苯甲醛通過卡賓途徑的二聚化來檢驗以上假設的正確性。這是一個需要 (i) PivCl添加、(ii) Zn插入、(iii) 和金屬催化的三階段的過程。該過程可以在一鍋中連續完成，也可以通過PivCl加合物1的預分離來完成。通過實驗篩選發現，幾種賤金屬例如CuCl、CoCl₂能夠有效催化醛二聚成二苯乙烯4，并觀察到較高的催化劑立體控制，其中使用CuCl時產生化合物4的E/Z比例為3:1，產率為76%，使用CoCl₂時產物E/Z比例最高，可達18:1，產物烯烴的產率可高達90%。此外，除了作為卡賓反應性概念的證明之外，這些實驗還證明了電子多樣化的取代基在芳基卡賓組分中具有良好的耐受性。

圖2. 卡賓二聚化

然后，作者測試了這種條件下產生的卡賓的其他幾類反應性，包括標志性卡賓反應：環丙烷化和 X-H 插入。在這幾類反應中，作者觀察到之前提及的促進卡賓二聚化的催化劑CuCl和CoCl₂在催化這幾類反應時效率較低。相反，由 FeCl₂ 或醋酸銠(II) [Rh₂(OAc)₄] 生成的金屬卡賓可以實現除二聚之外的其他卡賓反應模式。例如，苯乙烯與芳基卡賓的環丙烷化反應可被 FeCl₂（21和22，高達95%）有效催化，而CoCl₂則不能。與典型的Simmons-Smith選擇性相比，這種Fe催化策略對更多取代的富電子烯烴（例如單萜23）具有特異性。然而，如果添加Me₂S作為助催化劑來獲得極性反轉的锍葉立德，那么親電子丙烯酸酯和烯酮現在可以被選擇性地芐基化。這種锍介導的策略還通過將這些醛衍生的卡賓與電子多樣化的醛和亞胺（27至30）組合提供環氧化物和氮丙啶，無需重氮烷烴，并且以更模塊化的方式依賴于醛而不是典型的锍葉立德前體。

除了環丙烷化，金屬卡賓最常用的反應性是催化X-H插入。作者發現我們發現一系列烷基胺和芳基胺有效地進行了N-H插入以生成芐胺（31至33）。三類有機磷化合物也可以插入極化程度較低的P-H鍵，以獲取磷酸鹽、氧化膦和硫化膦（34至36）。使用FeCl₂ (56%，37) 或更典型的卡賓催化劑Rh₂(OAc)₄ (83%)時，Si-H插入硅烷中可以順利進行。總體而言，更親核的H供體（例如，膦、硅烷、硼烷）非常適合這種卡賓反應性，現在已應用于10種反應類別 [二聚化、四個 (2+1)環化、五個X-H插入]。

因為這些烷基卡賓反應以前都不能通過羰基的Zn卡賓體活化來實現，所以作者試圖用不穩定的烷基醛測試這種反應性的極限。典型的1,2-H遷移在室溫下在這個溫和的系統中沒有發生。相反，需要加熱到60°C來促進催化脫氧（42）。這種背景H遷移的缺乏能夠成功實現幾類烷基卡賓反應性，包括環丙烷化（43和44）、環氧化和氮丙啶化（45和46）以及s鍵插入（47到49），所有這些都具有與芳基相似的效率卡賓。作者還進行了卡賓的C-C插入，分別觀察到了α-環丁烷的擴環和α-環戊烷的重排（50到53）。最后，作者證實了最簡單的卡賓（CH₂）對于兩種反應類別的可行性：p鍵環加成（54到56）和s鍵插入（57和58）。

圖3. 卡賓反應性

總結，在該工作中，作者開發了一種全新的卡賓生成及反應方法。通過不同的催化和反應體系，可以實現卡賓反應的多樣化。通過該方法產生的卡賓具有與傳統卡賓相媲美的反應性。希望這種基于甲醛的方法能夠為傳統的重氮甲烷反應提供更安全的替代方案，并補充需要原位生成的現代方法。