幽門螺旋桿菌是一種能引發慢性胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的革蘭氏陰性菌，世界衛生組織（WHO）已將幽門螺旋桿菌列為I類致癌因子。全球約50%以上的人口感染了幽門螺旋桿菌，中國感染人數超過6億。目前，治療幽門螺旋桿菌感染的手段主要是將抗生素和質子泵抑制劑結合使用的三聯或四聯療法。但幽門螺旋桿菌耐藥性和復感染性的增高，使得通過抗生素去除幽門螺旋桿菌感染的效果逐漸下降，有些欠發達地區治療失敗率高達20%。WHO于2017年將幽門螺旋桿菌列為12種超級耐藥菌之一。幽門螺旋桿菌疫苗開發一直是研究的熱點，但至今尚無上市疫苗用于預防和治療幽門螺旋桿菌感染。幽門螺旋桿菌脂多糖核心糖鏈結構相對保守，不同血清型的脂多糖核心結構非常相似，可用于針對多種血清型的廣譜性糖結合疫苗的開發。

尹健教授團隊一直致力于通過化學合成驅動糖疫苗的研究與創制，已完成多種重要致病菌糖鏈抗原的合成及免疫活性研究（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3120；Chem. Eur. J., 2018, 24, 2868；Chem. Commun., 2020, 56, 344；Front. Chem., 2020, 8, 258；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 13362;Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20529），尤其在幽門螺旋桿菌糖鏈抗原的合成及活性研究中，取得了一系列重要進展，先后完成幽門螺旋桿菌外核心八糖、O2血清型O-抗原六糖、O6血清型O-抗原十三糖的化學合成及抗原性研究（Chem. Eur. J., 2018, 24, 2868；Chem. Commun., 2020, 56, 344；Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 13362）。在此基礎上，以幽門螺旋桿菌脂多糖的高立體位阻核心十一糖作為目標分子開展化學合成研究。通過優選的正交保護策略，解決了糖基供體與受體活性匹配的問題；結合酰基遠程參與效應和溶劑效應，實現了結構中a-葡萄糖苷鍵的高立體選擇性構建；經多次組裝序列優化，克服了高碳糖和支鏈結構的高立體位阻，采用線性[2 + (1 + (3 + (1 + (1 + 3))))]合成策略，實現了幽門螺旋桿菌脂多糖核心十一糖的首次全合成，為其他高空間位阻復雜糖鏈的合成提供了有價值的參考。在此基礎上，該課題組合成了磷酸化內核心三糖、a-1,6-葡萄三糖等糖鏈片段，利用糖芯片技術開展了糖鏈抗原性分析。發現a-1,6-葡萄三糖與多數幽門螺旋桿菌感染者血清具有較強結合作用，是核心十一糖的重要抗原表位；磷酸化內核心三糖與感染者血清結合的數量及強度均明顯高于無磷酸的內核心三糖，表明磷酸基團是核心十一糖的重要特異結構。本研究為幽門螺旋桿菌糖結合疫苗的開發提供了重要的理論基礎。

尹健教授為論文的通訊作者，江南大學博士后鄒小鵬為論文第一作者，胡靜副教授為論文的共同第一作者。上述研究得到了國家自然科學基金（22077052, 21877052, 22177041, 21907039, 22107037），江蘇省自然科學基金（BK20190575）的資助。研究團隊特別感謝江南大學食品科學與技術國家重點實驗室顧小紅老師、南京大學化學化工學院楊曉亮副教授、江南大學生物工程學院劉海麗老師對本研究的支持。

論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c03068

參考資料：http://biotech.jiangnan.edu.cn/info/1021/10992.htm