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芳香化合物的直接C(sp²)-H官能團化已經(jīng)成為合成藥物、天然產(chǎn)物、農(nóng)藥、精細化學(xué)品以及功能材料等功能分子最高效的策略之一，其中芳香化合物立體選擇性的C(sp²)-H官能團化反應(yīng)的開發(fā)還十分有限，主要有兩種策略。一種是芳香化合物的親電取代反應(yīng)（Friedel-Crafts反應(yīng)），可以實現(xiàn)芳烴的鄰位或者對位的不對稱碳氫鍵官能團化反應(yīng)，但該策略的底物范圍僅限于苯酚、苯胺衍生物等具有強給電子基的芳烴（圖1a）。另一種是導(dǎo)向基輔助策略，可以實現(xiàn)苯環(huán)鄰位或間位對映選擇性C(sp²)-H官能團化，但導(dǎo)向基很難觸及芳烴對位的C(sp²)-H鍵（圖1b）。由此可見，非活化芳烴高對映選擇性的對位C(sp²)-H鍵官能團化仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

圖1. 芳烴對映選擇性的C(sp²)-H鍵官能團化反應(yīng)

華東師范大學(xué)劉路教授課題組一直從事芳環(huán)的選擇性C(sp²)-H鍵官能團化新方法的開發(fā)（圖2），在前期和張俊良教授合作，已經(jīng)先后開發(fā)了苯酚、萘酚、甲苯等的高化學(xué)選擇性和位點選擇性碳氫鍵官能團化反應(yīng)(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6904; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 14807; Chem. Sci., 2016, 7, 1988; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 2749; Chem. Soc. Rev. 2016, 45, 506; Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 2015; Chem. Commun, 2017, 53, 10164; Chem. Sci., 2019, 10, 6553; Chem. Commun., 2020, 56, 9485; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 2740; Org. Chem. Front. 2021, 8, 3770; Org. Biomol. Chem., 2021, 19, 5777)以及串聯(lián)的環(huán)化及去芳構(gòu)化反應(yīng)(Chem. Commun. 2016, 52, 2257; Chem. Commun., 2016, 52, 9351; Org. Lett. 2018, 20, 6444; Chem. Commun., 2020, 56, 8202)。

圖2. 芳香化合物的選擇性C(sp²)-H官能團化反應(yīng)

在前期工作的基礎(chǔ)上，作者對金催化C(sp²)-H鍵官能團化反應(yīng)的機理進行分析，認為手性中心形成的關(guān)鍵步驟是由烯醇中間體A轉(zhuǎn)化為中間體酯B，同時這一步也是該反應(yīng)的決速步驟，如果使用手性質(zhì)子梭進行不對稱質(zhì)子轉(zhuǎn)移可以實現(xiàn)該反應(yīng)的不對稱催化。朱守非教授和周其林院士等發(fā)現(xiàn)了手性磷酸是一種非常有效的手性質(zhì)子梭，支志明院士、龔流柱教授、張俊良教授、劉瑞雄教授、徐新芳教授、孫江濤教授等發(fā)現(xiàn)金和磷酸兩種催化劑能兼容并有效實現(xiàn)不對稱催化。在此基礎(chǔ)上，近日劉路教授課題組通過使用金／手性磷酸共催化的策略實現(xiàn)了非活化芳烴的高對位選擇性和對映選擇性的C(sp²)-H官能團化反應(yīng)（圖3）。

圖3.  非活化芳烴高對位選擇性的不對稱C(sp²)-H官能團化反應(yīng)

經(jīng)過反應(yīng)條件優(yōu)化，在最優(yōu)條件下作者對底物范圍進行了考察（圖4）。在重氮的鄰、間、對位取代均不影響反應(yīng)結(jié)果，并且對常見的各種取代基均兼容，包括鹵素、氰基、硝基等以及稠環(huán)結(jié)構(gòu)均能取得優(yōu)異的對映選擇性。隨后對不同的烷基苯進行了考察，對于各種單烷基取代苯、多烷基取代苯均表現(xiàn)出出色的對映選擇性，特別是在芐位沒有監(jiān)測到C(sp³)-H鍵插入產(chǎn)物。一個有趣的例子是利用共催化體系，可以獲得甲苯和乙苯的一對對映異構(gòu)體（3aw）。

圖4. 底物適用性考察（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者還對烷基重氮酯參與的反應(yīng)進行了進一步的條件篩選，并進行了適用性考察（圖5），苯環(huán)上有不同取代基的芳基乙酸甲酯重氮均兼容該反應(yīng)（5a-5h），能獲得90%左右的ee值，重氮含有較大的酯基同樣適用（5i）。

圖5. 烷基重氮酯參與反應(yīng)的適用性考察（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、效率高、立體選擇性好、適用范圍廣、易規(guī)模制備等優(yōu)點，是一種快速獲得手性1，1-二芳基乙酸酯的方法，該類結(jié)構(gòu)是重要的手性砌塊。作者將催化獲得的手性1，1-二芳基乙酸酯進行了豐富的轉(zhuǎn)化，獲得了包括b，b-二芳基胺（6，7），手性吲哚（8c）以及手性異喹啉（10m）等結(jié)構(gòu)在內(nèi)的生物活性分子。

圖6. 規(guī)模制備及產(chǎn)物轉(zhuǎn)化（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后作者結(jié)合前期工作對該反應(yīng)的機理進行了初步研究，氘代實驗結(jié)果與之前報道一致（圖7a），線性效應(yīng)實驗結(jié)果顯示手性磷酸的ee值與產(chǎn)物之間存在明顯的負非線性效應(yīng)，這可能是由于手性誘導(dǎo)步驟中涉及一個以上的手性磷酸導(dǎo)致（圖7b）。對催化劑比例研究的結(jié)果表明，手性磷酸與金催化劑的比例為2時能得到優(yōu)異的產(chǎn)率和對映選擇性（圖7c）。

圖7. 機理實驗（圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

華東師范大學(xué)劉迅紳博士為論文第一作者，劉路教授為論文唯一通訊作者，唐智瓊碩士、碩士生司志姚和本科生章智焜、趙蕾也參與此課題的研究，復(fù)旦大學(xué)張俊良教授和湖南大學(xué)趙萬祥教授對該研究提供了寶貴意見。該工作得到了國家自然基金科學(xué)委、上海市科委項目的資助。

總結(jié)：

劉路教授課題組通過使用金／手性磷酸共催化的策略實現(xiàn)了非活化芳烴的高對位選擇性和對映選擇性的C(sp²)-H官能團化反應(yīng)。還對烷基重氮酯參與的反應(yīng)進行了進一步的條件篩選，并進行了適用性考察。該反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、效率高、立體選擇性好、適用范圍廣、易規(guī)模制備等優(yōu)點，是一種快速獲得手性1，1-二芳基乙酸酯的方法，該類結(jié)構(gòu)是重要的手性砌塊。

課題組網(wǎng)站：https://faculty.ecnu.edu.cn/_s34/ll2/main.psp