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圖1. 工作被選為《Green Chemistry》期刊封面文章

含氮雜環(huán)廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子中。其中異喹啉并吡唑是一類常見(jiàn)的含氮雜環(huán)骨架，其廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域，具有多種生物活性，是許多藥物的重要中間體。海洋來(lái)源的吡唑類生物堿也含有類似骨架。異喹啉并吡唑骨架的合成方法吸引了化學(xué)家們的關(guān)注，目前已經(jīng)發(fā)展了包括環(huán)加成反應(yīng)、金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、還原胺化反應(yīng)以及自由基反應(yīng)等方法用于構(gòu)建異喹啉并吡唑類結(jié)構(gòu)。這些傳統(tǒng)的合成方法需要催化劑、添加劑以及氧化劑來(lái)構(gòu)建骨架中的吡唑環(huán)，存在步驟多，普適性差等問(wèn)題。此外受反應(yīng)和底物結(jié)構(gòu)的限制，大多數(shù)方法只能構(gòu)建帶有特定官能團(tuán)的異喹啉并吡唑骨架，這給后續(xù)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的改造與修飾帶來(lái)了困難。因此發(fā)展一種綠色、高效、普適的合成方法來(lái)構(gòu)建異喹啉并吡唑骨架，對(duì)于異喹啉并吡唑衍生物的研究及開發(fā)利用具有重要意義。

圖2. 含有異喹啉并吡唑骨架的藥物活性分子及海洋天然產(chǎn)物

王楊課題組從C,N-亞甲胺內(nèi)鹽和烯酰胺出發(fā)，通過(guò)全新的氮雜Mannich反應(yīng)/環(huán)化/芳香化機(jī)理，發(fā)展了一種綠色、高效構(gòu)建異喹啉并吡唑結(jié)構(gòu)的方法。該方法無(wú)需添加任何添加劑，且反應(yīng)條件溫和，底物適用范圍廣，產(chǎn)率高，為異喹啉并吡唑骨架的合成提供了一種全新的思路和策略。烯酰胺作為一種活性烯烴，受氮原子電子效應(yīng)的影響，其碳碳雙鍵的活性要比普通的烯烴高，因此該反應(yīng)無(wú)需催化劑和添加劑。烯酰胺中的乙酰胺基可以作為離去基團(tuán)，在特定條件下可以發(fā)生碳氮鍵的斷裂，因此該反應(yīng)無(wú)需氧化劑。此外，該合成方法通過(guò)氮雜Mannich反應(yīng)啟動(dòng)反應(yīng)，因此反應(yīng)底物不受取代基的限制，可以構(gòu)建多環(huán)體系，該反應(yīng)的普適性較好，不同種類的C,N-亞甲胺內(nèi)鹽和烯酰胺都可以很好地進(jìn)行反應(yīng)，并以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到異喹啉并吡唑衍生物。該反應(yīng)具有較好的應(yīng)用前景，由已上市藥物分子丙磺舒、阿達(dá)帕林以及雄諾龍衍生來(lái)的烯酰胺，可以與C,N-亞甲胺內(nèi)鹽反應(yīng)。另外由復(fù)雜活性分子烯醇酮、膽甾酮、嘌呤衍生來(lái)的烯酰胺也同樣能夠順利地進(jìn)行反應(yīng)，合成了一系列復(fù)雜的基于藥物分子的異喹啉并吡唑衍生物。基于發(fā)展的方法，作者開發(fā)了一條CB1受體拮抗劑III的全新合成路線。從反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)物出發(fā)，通過(guò)幾步轉(zhuǎn)化可以高效地合成CB1受體拮抗劑III，，相比于傳統(tǒng)合成方法，合成路線得到縮短，產(chǎn)率也得到了提高。

圖3. 異喹啉并吡唑骨架的新型合成方法

本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院。王楊副教授為獨(dú)立通訊作者。文章的共同第一作者是中國(guó)海洋大學(xué)碩士研究生董浩、張永興和博士研究生田曉晨。任為武教授為合作作者。該工作得到了中國(guó)海洋大學(xué)優(yōu)秀青年科技人才培育基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者青年專家、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

  文章鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2022/gc/d2gc01275h

參考資料：http://smp.ouc.edu.cn/2022/0721/c16695a374532/page.htm