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JACS：Pierce課題組 (±)-Bipolamine I 的首次全合成

來源：化學加網原創      2022-07-14
導讀：近日，美國北卡羅萊納州立大學Joshua G. Pierce教授課題組在JACS上，以“Total Synthesis of Bipolamine I”為題，報道了以15步最長線性步驟完成雙吡咯生物堿 (±)-Bipolamine I的首次全合成。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c06015。
Bipolamine I (2) 是南京中醫藥大學譚仁祥教授在對雙吡咯生物堿Curvulamine (1) 進行生物合成和基因組挖掘 (genome mining) 過程中分離到的一類雙吡咯生物堿（圖1，A）。Curvulamine (1) 對一小部分革蘭氏陽性和陰性病原體如V. parvula、B. Vulgatus，Streptococcus和Peptostreptococcus sp等具有顯著的抗菌活性，其結構類似物包括Bipolamine I在內有望作為抗菌劑以應對抗生素耐藥性等問題。

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圖1. (A) 聚吡咯Curvulamine和bipolamine家族生物堿(B) 逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）
Curvulamine (1) 和 Bipolamines具有獨特的五環結構和七個立體中心，其分子結構兩側是兩個富電子的吡咯。作者提出的逆合成分析認為Bipolamine I (2) 可以由四環化合物4還原醚化獲得，4則可以由三環化合物5通過非對映選擇性的1,4-加成和隨后的乙醛捕獲陽離子中間體而來，5也可以作為通用中間體來合成其他Bipolamines生物堿（圖1，B）。2012年，Krische報道了富電子炔基吡咯6通過氫轉移策略高立體選擇性的合成1,2-氨基醇8的方法（圖2，A）。作者計劃使用Krische報道的方法學，使用多官能團的炔基吡咯10和羥基吡咯11來合成雙吡咯化合物9，再轉化成三環化合物5。
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圖2. (A) Krische的Ru-催化氫轉移策略(B) 9的逆合成分析（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）
作者首先著手合成兩個片段12和11。從丙二酸單乙酯出發，與乙酰丙酸反應以85%的收率得到了酮酯SI-2。SI-2與炔丙胺發生Paal-Knorr反應以84%的收率得到了炔基吡咯SI-3。還原酯基為醛基，再經格氏反應和羥基保護，經5步轉化得到片段12。另外一個羥基吡咯片段11則是由2-甲基吡咯經N-烷基化和甲酯還原，經2步轉化快速獲得（圖3）。
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圖3. 片段12和11的合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）
端炔12在叔丁醇鉀的作用下異構為二取代炔13，使用Krische發展的的氫轉移策略,12與11反應能夠以3.7:1的dr值，68%的收率得到14（圖4）。在Grubbs II代催化劑的作用下，14發生RCM反應，得到氮雜七元環，再使用TBAF脫除硅基保護基，以2步，59%的收率得到了烯丙醇15。如逆合成分析所描述的，作者希望將烯丙醇15氧化為相應的烯酮再通過分子內的1,4-加成形成四環中間體。而作者在實驗過程中發現雙吡咯化合物15對氧化劑十分的敏感，嘗試了大量的氧化條件如DDQ、TEMPO、Swern、Dess-Martin、PCC等均沒有得到理想的結果，僅在使用MnO2進行氧化時，會得到預期之外的具有醚鍵的產物16，其結構也通過單晶X-衍射實驗得到了確證。雖然這不是作者最初合成策略的一部分，但意外的醚鍵形成對于Bipolamine I的合成卻至關重要。對于該步反應，作者認為在MnO2氧化條件下，首先會生成醚鍵，在15這種富電子體系中，由于氧化劑與仲醇的配位使得與吡咯相鄰的亞甲基的氧化特別容易進行，從而導致了醚鍵的生成。隨后發生烯丙醇的氧化和自發的吡咯加成，這些反應在沒有醚鍵的情況下不會發生。此外醚鍵的生成也區分兩個酮的α-H從而可以高立體選擇性的得到16。
使用LiHMDS作堿，16與乙醛反應，引入了仲醇片段，再保護羥基，得到了具有Bipolamine I骨架的高級中間體18。在這個階段，Bipolamine I的核心骨架已經構建完成，剩下的就是進行氧化態的調整。使用二碘化釤首先斷裂了醚鍵，隨后中間體將自發形成半縮酮19，其結構也通過單晶X-衍射實驗得到了確證。最后將19轉化為硫代碳酸脂20并通過自由基脫氧得到了Bipolamine I。
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圖4. Bipolamine I的全合成（圖片來源：J. Am. Chem. Soc）
總結：作者以15步最長線性步驟完成了 (±)-Bipolamine I的首次全合成。通過Krische發展的氫轉移策略高立體選擇性的快速的合成了高烯丙醇14，隨后通過15的氧化意外的得到了具有醚橋的化合物16，并通過后續氧化態調整得到了(±)-Bipolamine I。該合成工作通過底物高效的控制了立體選擇性，同時步驟很短，也可以快速合成 (±)-Bipolamine I，在化學上非常的優雅和高效，也為Curvulamine和Bipolamine生物堿的合成提供了一種可行的思路，為后續生理活性研究提供了物質基礎。

文章詳情：

Xiang Qiu, Joshua G. Pierce*. Total Synthesis of Bipolamine I. J. Am. Chem. Soc.  https://doi.org/10.1021/jacs.2c06015

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