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JACS：Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯反應

來源：化學加網原創      2022-07-07
導讀：近日，波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯反應，成功實現了多種復雜結構單元的合成。相關成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c04037）。
仲烷基硼酸酯作為一類重要的有機合成中間體，被廣泛應用于藥物分子、有機功能材料和天然產物的合成中，常見應用包括非催化立體選擇性單步氧化、胺化、同系化、烯化和芳基化，能夠立體專一性的構建碳-碳鍵和碳-鹵鍵。由于Pd復合物的影響，關于Pd-催化仲烷基硼酸酯的立體定向交叉偶聯反應很少，僅有Biscoe和Sigman及 Burke曾分別通過三氟硼酸鹽和硼酸實現過仲非環狀烷基硼酸酯的立體專一性轉化。相比于Pd復合物，Cu復合物具有優異的親電反應活性，但迄今為止，Cu-催化仲烷基硼酸酯的交叉偶聯反應仍未有相關報道。雖然Cu-催化硼酸酯的交叉偶聯能夠通過特定的官能團化底物實現，但如果想實現Cu催化簡單烷基硼酸酯的交叉偶聯，可能需要通過活化劑來實現的，該活化劑能夠使硼酸酯烷基更加富電子，且不參與金屬轉移（Scheme 1a）。最近，Giri課題組報道了一系列9-BBN硼試劑能夠實現Cu-催化的交叉偶聯（Scheme 1b）。近日，波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯反應，成功實現了多種復雜結構單元的合成。

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

基于計算結果，作者以商業可得的烷基鋰為活化劑來研究Cu-催化的仲烷基硼酸酯交叉偶聯反應，并以二級硼酸酯（1）作為模型底物，對反應條件進行了優化（Table 1）。首先，作者以t-BuLi為活化劑和Cu CN為催化劑，發現反應能以90%的分離產率得到產物3，且對映選擇性大于98%。接著，作者在相同反應條件下，將催化劑換成CuCl和CuBr時，發現反應僅以41%-45%的分離產率得到產物3，且立體選擇性略有下降。然后，作者繼續對活化劑進行篩選，發現當將t-BuLi替換成s-BuLi時，雖保持立體選擇性，但反應產率僅為29%，而以n-BuLi、PhLi、LiNEt2、Li HMDS和LiTMP為活化劑時，反應幾乎不發生（< 5%）。經過篩選，作者確定了CuCN為催化劑（20 mol％）、t-BuLi（1.0 eq.）為活化劑和THF為溶劑的反應條件。


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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優反應條件下，作者考察了仲烷基硼酸酯與炔基、烯烴和聯烯底物的反應情況（Table 2）。結果顯示，當保持硼酸酯不變時，炔基帶有苯乙基、環丙基、對三氟基苯基、環己烯和TMS等取代基時，反應均能以83%-91%的分離產率得到偶聯產物，且均具有良好的立體選擇性（4-8）。此外，作者將R1取代基固定為苯基，反應不僅能夠耐受帶有各種取代基的烯基溴底物（10-16），還能夠耐受烷基、雙鍵、鹵素和苯基取代的聯烯底物（17-21）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者考察了β-鹵素烯酮和酰氯底物的官能團兼容性（Table 3）。首先，作者探討了β-鹵素烯酮底物的適用性。結果顯示，無論是環狀烯酮（24-25, 27, 29-31），還是非環狀烯酮（26, 28），反應均能以良好的分離產率（32%-88%）和優異的立體選擇性（> 91% es值）得到目標產物。接下來，作者將R1和R2固定不變，發現反應不僅適用于多種不飽和取代酰氯（32-33, 35-36），同樣適用于烷基取代酰氯（39, 42-43），能以73%-99%的產率得到偶聯產物，且均具有良好的立體選擇性。此外，反應還能夠耐受多種不同取代基的硼酸酯底物，以良好的產率（78%-95%）和高對映選擇性（> 98%）得到目標產物（34, 37-38, 40-41）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步拓展該反應的應用，作者探討了是否能夠通過苯甲酰氧氨基底物與仲烷基硼酸酯的偶聯反應構建手性胺化合物（Table 4）。結果顯示，無論是非環狀硼酸酯（44, 47-49, 51-52），還是環狀硼酸酯（46, 50, 53），反應均能以良好的分離產率和優異的立體選擇性得到二級胺或三級胺手性產物。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者對該反應的實用性進行了研究（Scheme 2）。首先，作者以4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-丁烯為起始原料，經三步反應以59%的產率和95:5的er值得到仲烷基硼酸酯54。然后，利用Cu-催化仲烷基硼酸酯與3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的偶聯反應，成功得到手性偶聯產物55。關鍵中間體55經羰基還原和分子內芳香取代兩步反應成功合成HIV-1抑制劑56（Scheme 2a）。最后，作者以2-硼酸酯丁基苯為底物，在最優條件下，以86%的產率和>98% es值成功實現產物的克級規模合成（Scheme 2b）。實用性研究說明了偶聯產物可以作為中間體來合成其他結構，進一步證明了該合成方法的實用價值。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733. 


總結：波士頓學院的James P. Morken教授課題組報道了一類Cu-催化烷基硼酸酯的立體專一性偶聯反應。該反應不僅條件溫和、官能團兼容性好以及立體選擇性高，且偶聯產物可通過反應合成多種復雜結構單元，在藥物化學和有機合成中具有實用性。

文獻詳情：

[1] Collins, B. S. L.; Wilson, C. M.; Myers, E. L.; et al. Asymmetric Synthesis of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 11700-11733. 

[2] Brown, H. C.; Snyder, C.; Subba Rao, B. C.; et al. Organoboranes for synthesis: Oxidation of organoboranes with alkaline hydrogen peroxide as a convenient route for the cis-hydration of alkenes via hydroboration. Tetrahedron,1986, 42, 5505-5510.

[3] Bonet, A.; Odachowski, M.; Leonori, D.; Essafi, S.; et al.Enantiospecific sp2-sp3 Coupling of Secondary and Tertiary Boronic Esters. Nature Chem.2014, 6, 584-589.

原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.2c04037

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