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含氮飽和雜環骨架廣泛存在于各類天然產物和生物活性分子中（Scheme 1A）。因此，化學家們已開發大量的合成路線，其中烯烴的氫胺化是合成雜環化合物的常用方法。目前，使用過渡金屬、Lewis酸或Br?nsted酸活化胺或烯烴底物已得到大量的研究，并獲得一系列2-取代的N-雜環化合物。相反，更為高效的碳胺化反應（可在一步反應中同時構建C-C和C-N鍵以及兩個新的立體中心）仍有待進一步探索。同時，對于文獻中的例子僅限于過渡金屬催化過程，烯烴以環外方式進行反應，可在環內生成一個立體中心，在環外生成第二個立體中心。因此，對于在雜環化合物內生成多個立體中心的方法，仍有待進一步的研究。近日，牛津大學Timothy J. Donohoe課題組報道了另一種合成雜環化合物的策略。該策略除了環化和C-N鍵的形成以外，外部醇親電試劑的活化還引發了C-C鍵的形成。其中，烯烴以endo方式反應，獲得2,3-二取代N-雜環化合物。值得注意的是，HFIP在反應過程中具有至關重要的作用，通過原位形成的碳正離子，使醇類能夠充當烷基化試劑，從而引發環化反應并生成水作為化學計量的副產物。

首先，作者對高烯丙基胺底物進行了篩選（Table 1）。當以N-oNs取代的高烯丙基胺1c與二苯甲醇2a（陽離子前體）作為底物，Ti(Oi-Pr)₄作為促進劑，在HFIP溶劑（0.1 M）中室溫反應16 h，可以99%的收率得到手性吡咯烷產物3c。

在獲得上述最佳反應條件后，作者對醇底物2的范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，一系列簡單的芐醇和烯丙醇，均可與1c順利反應，獲得相應的產物3g-3j，收率為32-99%。值得注意的是，克級規模實驗，可以95%的收率獲得產物3c。然而，叔醇作為親電試劑時，反應的效率偏低（收率降至0-33%）。當使用含有手性中心的無環α-取代烯丙醇時，可獲得具有三個連續立體中心的產物3k-3m，收率為99%，環內具有出色的2,3-反式立體化學選擇性，外環立體中心具有良好的非對映選擇性。當使用帶有兩個不同末端取代基的烯丙醇時，還觀察到部分區域控制性（3m），這是由于優先進攻非對稱烯丙基陽離子中間體的位阻最小端。此外，一系列多種環狀烯丙醇也與體系兼容，獲得相應的產物3n-3q，收率為36-99%。令人高興的是，環戊烯醇和環己烯醇都在環外立體中心具有中等至良好的非對映控制性（3n-3o）。使用甲基或苯基取代的叔環戊烯衍生的烯丙醇2p和2q，可使吡咯烷3p和3q在環外中心具有出色的非對映控制性以及完全的區域選擇性。此外，多聚甲醛也是合適的底物，可以74%的收率獲得吡咯烷產物3r。

緊接著，作者對高烯丙基胺底物1的范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，當高烯丙基胺底物中的R為芳基、二甲基、環戊基時，均可順利進行反應，獲得相應的產物3s-3w，收率為85-99%。當高烯丙基胺底物中的R為烯基時，可獲得相應的產物3x-3z，收率為20-93%，具有完全區域選擇性和良好的（反式）非對映體控制性。其次，烯丙基硅烷也是合適的底物，獲得相應的2,3-順式產物3aa-3ac，收率為99%。此外，作者還提出了過渡態模型，從而使立體選擇性的逆轉更為合理化。其中，硅基的空間位阻對于選擇性至關重要。

值得注意的是，當以手性高烯丙基胺為底物時，可與醇2順利反應，獲得具有三或四個連續立體中心的手性吡咯烷產物3ad-3af，收率為80-99%（Scheme 4）。

隨后，當以N-CO₂Me保護的雙高烯丙基胺（bishomoallylic amine）4為底物時，可與各種醇2順利反應，獲得相應的手性哌啶衍生物（Scheme 5）。首先，二苯甲醇、芐醇、烯丙基醇、環戊烯醇等親電試劑，均可順利反應，獲得相應的手性哌啶產物5a-5h，收率為51-98%。其次，當親核試劑中的R為芳基、溴代芳基以及烯基時，也與體系兼容，獲得相應的手性哌啶產物5i-5m，收率為60-74%。然而，多聚甲醛與N-CO₂Me保護的胺4未發生反應（5n），但可與N-oNs取代的雙高烯丙基胺順利反應，可以61%的收率獲得手性哌啶產物5n’。同時，當親核試劑中的R為甲基時，反應也未能順利進行，如5o。

最后，作者對反應的實用性進行了研究（Scheme 6）。首先，手性吡咯烷產物3中的N-oNs保護基以及手性哌啶產物5中的N-CO₂Me保護基，可輕松去除，獲得高收率的相應游離胺化合物6與7。其次，3c中C2-位的-PMP經Ru-催化氧化反應，可以52%的收率獲得酯基取代的吡咯烷化合物8。3x中C2-位的乙烯基經臭氧分解以及隨后的還原淬滅，可以45%的收率獲得含有羥基的吡咯烷化合物trans-9。3x中C2-位的硅基經Fleming-Tamao氧化，可以55%的收率獲得含有羥基的吡咯烷化合物cis-9，且與上述條件下獲得的產物trans-9具有相反的構型。 

總結：牛津大學Timothy J. Donohoe課題組報道了一種Ti(Oi-Pr)₄促進醇與胺的環化反應，合成了一系列吡咯烷和哌啶衍生物。其中，使用HFIP作為溶劑可促進反應性親電試劑的形成，不僅醇類而且多聚甲醛都可作為烷基化試劑用于引發5或6-endo-trig環化。值得注意的是，通過改變親核烯烴底物中的取代基，可選擇性合成2,3-反式或2,3-順式的吡咯烷的非對映異構體。此外，通過后期的脫保護以及C2-位的衍生化實驗，從而進一步證明了反應的實用性。