以雙鏈DNA為靶點的順鉑是臨床廣泛使用的抗腫瘤藥物。順鉑耐藥已成為癌癥治療的一大難題，開發非雙鏈DNA為靶點的新型鉑類抗腫瘤藥物在克服腫瘤耐藥、實現精準治療中具有廣闊的應用前景。端粒是存在于染色體末端的一小段DNA–蛋白質復合體，與細胞衰老密切相關。端粒DNA富含鳥嘌呤堿基（G），在特定條件可被誘導形成G–四鏈體，阻止端粒酶識別端粒序列，誘導端粒功能紊亂，成為重要的抗腫瘤靶點。已報道的端粒G–四鏈體穩定劑研究集中于非生理的稀釋條件，由于細胞核中充滿了多種生物分子（總濃度高達400 mg/mL），非生理的稀釋條件無法真實地模擬這一生物分子擁擠環境。現有研究表明，分子擁擠環境對端粒G–四鏈體構象和穩定性有顯著影響，如商用G–四鏈體穩定劑TMPyP4在分子擁擠條件中喪失穩定G–四鏈體以及誘導端粒功能紊亂的能力。
圖1. 手性釕-鉑雙核配合物誘導順鉑耐藥腫瘤細胞端粒功能紊亂的作用機理示意圖
中山大學巢暉教授課題組長期致力于金屬配合物抗腫瘤研究，通過金屬配合物的結構修飾和光物理性質調控，實現了對腫瘤細胞內細胞器的靶向富集和關鍵蛋白的氧化損傷，發現多個能有效克服腫瘤耐藥和誘導免疫原性細胞死亡的分子診療試劑。（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 4091; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 14898; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 14334; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 20697; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 4657; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202205429; Adv. Mater., 2022, 34, 2100245; PNAS, 2018, 115, 5664; PNAS, 2019, 116, 20296）。近日，課題組設計合成了鉑配合物（Pt）、手性釕配合物（Δ-Ru，Λ-Ru）以及手性釕-鉑雙核配合物（Δ-RuPt，Λ-RuPt）。該系列配合物對人端粒DNA序列具有高選擇性，在非生理的稀溶液條件中均可高效誘導并穩定端粒G–四鏈體；但在分子擁擠條件下，僅有雙核配合物Δ-RuPt和Λ-RuPt保留穩定端粒G–四鏈體能力。分子對接模擬證明分子擁擠條件下，Δ-RuPt和Λ-RuPt通過靜電作用與端粒G–四鏈體結合。利用生物素標記的DNA Cage負載Δ-RuPt和Λ-RuPt，實現腫瘤細胞靶向性及細胞核富集。經過2天1次尾部靜脈注射給藥，連續16天的治療后，Δ-RuPt@biotin-DNA cage和Λ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出了非常良好的抗腫瘤活性。相關結果發表在Angewandte Chemie International Edition，中山大學熊凱博士和歐陽乘博士為該文章的共同第一作者，陳禹副教授（中山大學）、萬堅教授（華中師范大學）、巢暉教授（中山大學）為共同通訊作者。該論文作者為：Kai Xiong,┼ Cheng Ouyang,┼ Jiaqi Liu, Johannes Karges, Xinlin Lin, Xiang Chen, Yu Chen,* Jian Wan,* Liangnian Ji, and Hui Chao,* Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells, Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202204866。全文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202204866。該工作得到國家自然科學基金、湖南省科技創新計劃、生物無機與合成化學教育部重點實驗室和廣東省消化系統惡性腫瘤防治研究重點實驗室的大力支持。
參考資料：https://ce.sysu.edu.cn/zh-hans/article/8291
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