過去一個世紀，胺類商品的產(chǎn)量持續(xù)增長，每年超過600萬噸，隨著全球需求的不斷增加，預(yù)計仍將以每年8%左右的速度增長。如今，胺類廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、聚合物等多個領(lǐng)域。因此，采用更經(jīng)濟和可持續(xù)的方法合成胺類化合物顯得尤為重要。目前，一級脂肪胺和芳香胺的工業(yè)合成主要通過腈或硝基芳烴催化氫化；二級、三級胺的生產(chǎn)則通過羰基化合物還原胺化、醇的胺化、鹵代物的胺取代反應(yīng)及烯烴的氫化胺化等途徑。在這些已知合成策略中，腈的催化氫化是工業(yè)中生產(chǎn)一級芐基胺和脂肪胺經(jīng)濟且原子經(jīng)濟的合成方法。另外，超過100種腈類化合物可以從自然界中分離得到。因此，腈的直接催化氫化合成一級胺的策略在學(xué)術(shù)和工業(yè)界引起了廣泛關(guān)注。相較而言，通過交叉偶聯(lián)合成各類二級和三級胺則非常具有挑戰(zhàn)性，且反應(yīng)的選擇性往往不高。
Fig.1 腈與各類胺或氨的還原交叉偶聯(lián)及各種產(chǎn)物（圖片來源：Science）如Fig.1所示，該反應(yīng)具有產(chǎn)物多樣性和復(fù)雜性的特點。腈1被氫化產(chǎn)生亞胺中間體2，該中間體可還原得到一級胺3，進一步與亞胺2反應(yīng)得到亞胺4，繼而氫化得到二級胺5（自偶聯(lián)歷程）。通過類似的歷程，也可以得到三級胺6。另外，當體系中有不同的一級胺7或二級胺8存在時，亞胺2分別與其反應(yīng)得到亞胺9或10，進一步還原得到二級胺11或三級胺12（交叉偶聯(lián)歷程）。當然，二級胺11可以進一步與亞胺2反應(yīng)后還原得到三級胺13。因此，腈與一級或二級胺的偶聯(lián)反應(yīng)理論上可以得到5種不同的胺類產(chǎn)物。另外，芳基腈在氫化條件下也可以得到各類雜環(huán)化合物，如三取代的咪唑14。因此，如何設(shè)計一個合適的催化體系，高效地實現(xiàn)腈與胺的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)十分重要。為了得到目標產(chǎn)物11或12，顯然一級亞胺中間體2的氫化速率需要比對應(yīng)的二級亞胺慢。另外，胺對亞胺的親核加成及氨分子的消除速率要快。為了解決上述難題，德國萊布尼茨催化研究所Rajenahally V. Jagadeesh等人發(fā)現(xiàn)一種鎳配合物催化體系，可以高效地實現(xiàn)腈與胺或者氨氣的還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)多樣的一、二、三級胺產(chǎn)物。Fig.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來源：Science）基于多齒膦配體在各類氫化還原反應(yīng)中的優(yōu)越性，作者采用各種二齒、三齒及四齒的膦配體分別與各種3d類型的金屬（Fe、Mn、Co、Ni）絡(luò)合物作為催化劑，在氫氣存在下研究4-甲基苯甲腈15與4-甲氧基苯胺16的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（Fig.2）。在該反應(yīng)中，4-甲氧基苯胺16的偶聯(lián)相對困難，因為與芐胺18相比，16的親核性更弱，而芐胺18會生成自偶聯(lián)產(chǎn)物21。幸運地是，作者通過一系列條件篩選，最終發(fā)現(xiàn)使用三齒膦配體L1與鎳的配合物Ni-L1作為催化劑（Ni-Triphos），以91%的收率得到產(chǎn)物17。同時他們還發(fā)現(xiàn)，使用原位制備的催化劑和制備好的催化劑（配體金屬比例1:1）可以得到相似的結(jié)果。作者研究不同時間間隔的反應(yīng)進程發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)在12 h內(nèi)完成，形成的中間體亞胺19會以很高的選擇性還原成目標產(chǎn)物17，且該步驟是反應(yīng)的決速步。Fig. S2 可能的反應(yīng)歷程（圖片來源Science）作者認為，反應(yīng)首先發(fā)生底物15的催化還原得到一級亞胺15A，該中間體不穩(wěn)定，迅速與4-甲氧基苯胺反應(yīng)得到縮醛胺15B，隨后通過消除一分子氨得到穩(wěn)定的二級亞胺產(chǎn)物19，隨后通過還原得到最終二級胺17（Fig.S2）。作者表示，第一步還原和亞胺形成步驟要比接下來生成產(chǎn)物17的速率快，同時交叉偶聯(lián)步驟比一級亞胺15A的氫化還原快，這樣就可以盡可能少地生成副產(chǎn)物20和21，合理解釋了反應(yīng)的高選擇性。Fig.3 底物普適性考察（圖片來源：Science）基于最優(yōu)反應(yīng)條件，作者對底物進行了考察，用于合成不同類型的胺。如圖Fig.3A所示，各種官能團化的芳香、雜環(huán)、脂肪腈類底物均以優(yōu)良的選擇性和收率得到對應(yīng)的胺，同時含有可能被還原官能團的苯甲腈底物也能在體系中兼容，如硫醚、酯、酰胺、硼酸酯等。圖Fig.3B中，作者也對苯胺類、脂肪類和含雜環(huán)的各種一級胺進行了嘗試，均可高效地得到對應(yīng)的二級胺產(chǎn)物。除了一級胺，一些二級胺底物也能以不錯的結(jié)果得到三級胺產(chǎn)物。作者也展示了活性較低或沒有反應(yīng)活性的底物，包括親核性較低的二級胺以及大位阻的腈和胺等。另外，底物中含有碘、硝基、醛基和炔基時在體系中也不能兼容。隨后，作者將目光轉(zhuǎn)向甲胺和二甲胺。雖然甲胺和二甲胺每年產(chǎn)量超過400萬噸，但常溫下為氣體，且和很多金屬配合物有很強的配位作用，因此在有機合成中的應(yīng)用存在一定限制。然而，該催化體系可以很好地實現(xiàn)甲胺及二甲胺與各種芳香腈的還原偶聯(lián)反應(yīng)，得到一系列含有N-Me結(jié)構(gòu)的胺（Fig.4A）。Fig.4 底物普適性考察（圖片來源：Science）受到上述結(jié)果的鼓舞，作者還對氨氣作為胺源進行了探索。通過進一步條件優(yōu)化，最終均能以高收率高選擇性得到豐富多樣的一級胺產(chǎn)物。隨后，作者使用15N標記的乙酸銨來探究氨氣在該體系下的作用。LCMS和NMR分析表明反應(yīng)均以15N標記的產(chǎn)物為主，證明該反應(yīng)不是通過簡單的催化加氫還原得到，而是經(jīng)由一個還原偶聯(lián)歷程。如圖Fig.4B所示，在最佳反應(yīng)條件下，各種結(jié)構(gòu)的腈類底物，包括芳基腈、烷基腈及二腈類底物均能高效地得到目標產(chǎn)物。類似地，各種各樣15N標記的一級胺（15N >91%）可以通過對應(yīng)的腈和15NH4OAc來合成，為研究生物新陳代謝提供一定的基礎(chǔ)。Fig.5 底物普適性考察（圖片來源：Science）為了進一步突出該合成策略的有用性，作者選擇多種手性胺作為底物對該反應(yīng)進行了考察。在圖Fig.5A中，各類手性一級胺和二級胺均能順利進行反應(yīng)，以高收率和高對映選擇性得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的N-烷基化產(chǎn)物。另一方面，該合成策略還可以用來合成各種藥物分子，以及用于多種生物活性分子的后期修飾，克級規(guī)模實驗的可行性也得到了證實，為藥物分子的合成與研發(fā)提供了非常高效地合成基礎(chǔ)（Fig.6）。Fig.6 底物普適性考察（圖片來源：Science）總之，Rajenahally V. Jagadeesh等人發(fā)展了一種Ni-triphos催化劑體系，使得各種腈類化合物與胺或氨氣在氫氣存在下高效地進行還原交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)豐富多樣的胺類產(chǎn)物（各類一級、二級和三級胺合成示例超過230個），可謂是非常強大的合成胺策略！文獻詳情：
Nickel-catalyzed hydrogenative coupling of nitriles and amines for general amine synthesis
Vishwas G. Chandrashekhar, Wolfgang Baumann, Matthias Beller*, Rajenahally V. Jagadeesh*
https://doi.org/10.1126/science.abn7565
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