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JACS：大連化物所陳慶安課題組銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應

來源：中科院大連化物所      2022-06-30
導讀：近日，中科院大連化物所陳慶安課題組報道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應。其中，D2O不僅充當氘代試劑和溶劑，而且還促進了銠催化的脫羰基化過程。此外，脫羰基化策略還可用于末端單氘代烯烴的合成（以α,β-不飽和醛為底物）。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.2c04422
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
自Austedo（安泰坦，氘代丁苯那嗪）獲得FDA批準以來，許多氘代候選藥物正在臨床試驗中，如d1-JNJ38877605、d3-enzalutamide等（Scheme 1a）。由于C-D鍵的穩定性優于C-H鍵，氘標記分子有望延長新陳代謝的半衰期、提高功效以及減少副作用。特別是，含氘分子已廣泛用于機理研究和NMR分析。因此，開發高效的氘代方法具有重要意義。目前，化學家們已開發出多種過渡金屬催化、NHC催化、酶催化或光氧化還原催化幾種醛的甲酰基-選擇性氘化反應。由于C-H/C-C鍵的解離能（BDE），醛的脫羰基化氘化反應更具挑戰且仍然未知（Scheme 1b）。自1965年以來，Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應已被廣泛研究，同時也是過渡金屬催化C-C鍵斷裂的重要方法。對于高效Rh-催化體系，需更高的反應溫度（> 160 oC）（Scheme 1c）。因此，開發一種醛的脫羰基化/氘化反應的溫和催化策略，具有重要的意義。鑒于大多數活性金屬-碳鍵對水分敏感，傳統的過渡金屬催化需在無水條件下進行。陳慶安課題組設想，通過分散高價金屬中間體的電荷，水作為強極性溶劑可促進醛的脫羰基化過程。同時，D2O也是理想的氘源。近日，中科院大連化物所陳慶安課題組報道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應（Scheme 1d）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以4-聯苯甲醛1a作為模型底物，對銠催化脫羰基化反應的溶劑進行了研究（Scheme 2）。當以Rh(acac)(CO)2作為催化劑，Xantphos作為配體，水作為溶劑（具有較高介電常數）時，可以58%的收率得到脫羰基化產物2a。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在確認水作為最佳溶劑之后，作者以4-聯苯甲醛1a與重水作為模型底物，進行了相關反應條件的篩選（Table 1）。當以[Rh(cod)OH]2作為催化劑，Xantphos作為配體，PhNO2作為添加劑，在重水溶劑中100 oC下反應90 min，可以87%的收率得到脫羰基化氘代產物2a，氘摻入率>95%。同時，增加添加劑的摩爾量、升高反應溫度以及延長反應的時間，可將收率進一步提高至97%。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應條件后，作者對醛的底物范圍進行了擴展（Scheme 3）。首先，具有不同骨架的醛（聯苯、萘、芴、蒽和芘），均可順利與D2O反應，獲得相應的氘代產物2a-2h，收率為64-87%。含有單/雙烷氧基取代的苯甲醛，也是合適的底物，獲得相應的氘代產物2i-2m，收率為61-82%。含有含氮基團的醛，可以中等的收率獲得氘代產物2n和2o。值得注意的是，使用更多的D2O 可實現更高的氘摻入量（如2c、2e）。其次，對于一些含有-Bpin、-Cl和-Br取代的醛，均可順利進行反應，獲得相應的氘代產物2p-2u，收率為31-78%。含有吡啶基或氰基取代的醛，可獲得相應的氘代產物2v-2w，收率為66-78%。有趣的是，4-甲酰基苯甲酸可轉化為相應的產物2x，收率為66%，氘摻入率為91%。雜芳基醛和二茂鐵甲醛，也是合適的底物，獲得相應的產物2y-2aa，收率為67-72%。值得注意的是，廉價的對苯二甲醛可轉化為相應雙氘代產物2bb，收率為35%，氘摻入率>95%。雌酮衍生的醛，也可選擇性的進行氘化，可以54%的收率獲得產物2cc。
除了芳香族醛以外，脂肪醛（3a）可以47%的收率獲得產物4a，氘摻入率為169%。烷基取代的醛（3b），可以70%的收率獲得產物4b，氘摻入率為223%。然而，N-Boc-L-苯丙氨醛（3c），未能生成所需的脫羰基化氘化產物4c。令人高興的是，當以α-氘代肉桂醛（3d）為底物，可以45%的收率獲得三氘代產物4d，可能是由于在Rh-催化下苯乙烯的可逆H/D交換導致。同時，一些含有烯基取代的醛，均可順利反應，獲得相應的氘代烯烴產物4e-4h，收率為49-79%。
然而，對于含有β-H的脂肪醛，僅獲得了少量脫羰基化產物4i-4k，可能是由于烷基-Rh中間體的β-H消除更易形成相應的烯烴。這種Rh-催化脫羰基化反應是一種高效且通用的策略，可在90 min內對芳基、炔基醛（1dd和3l-3n）進行選擇性脫羰基化反應。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的實驗研究（Scheme 4）。首先，在溶劑對反應影響的研究中，可排除醛1a和D2O之間直接H/D交換的可能性（Scheme 4a）。其次，通過H/D交換實驗表明，C-H鍵的斷裂或生成過程可能是決速步驟（Scheme 4b）。此外，通過對1a與D2O的反應混合物GC分析，僅檢測到CO。同時，對苯基苯甲酸與D2O在標準條件下，未能獲得目標產物2a，從而排除了脫羧基化的反應途徑（Scheme 4c）。在表征氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化的活性Rh配合物時，觀察到了意想不到的配體氧化現象（Scheme 4d）。為了進一步確認5b或5c是否是該反應的潛在配體，作者進行了相應的對照實驗，僅有Xantphos作為配體時才會發生反應（Scheme 4e）。同時，反應不應加入過多的PhNO2，因為過多的PhNO2可導致Xantphos存在潛在的消耗（發生氧化）。最后，1a與D2O的克級規模實驗，可將催化劑的負載量降至0.2 mol%，獲得45%收率的產物2a（Scheme 4f）。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Scheme 5）。首先，Rh-OH配合物A與D2O經配體交換生成RhI-OD配合物B，可與醛1經氧化加成生成RhIII-H配合物C。同時，RhIII-H配合物C與D2O經H/D交換生成RhIII-D配合物D。隨后，RhIII-H配合物C上存在OD基團，可通過過渡態TS1或TS2形成氫鍵，從而促進所需的配體交換（H到D）。其中，加入PhNO2可能促進該配體交換過程（通過不同的氫鍵）。配合物D經配體解離，可生成具有空配位點的Rh(III)配合物E，有利于脫去一氧化碳生成RhIII配合物F。最后，通過還原消除可獲得氘代脫羰基化產物2并再生Rh催化劑B。值得注意的是，由于氘摻入率高以及KIE實驗結果，還原消除過程可能是決速步驟。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：中科院大連化物所陳慶安課題組報道了一種銠催化醛與重水的氘代Tsuji-Wilkinson脫羰基化反應。同時，該反應具有良好的氘摻入率、廣泛的底物范圍、良好的官能團兼容性以及出色的化學選擇性等特點。此外，D2O不僅充當氘代試劑和溶劑，而且還通過分散高價銠配合物的累積電荷來促進銠催化的脫羰基化過程。

論文詳情：

Rhodium-Catalyzed Deuterated Tsuji–Wilkinson Decarbonylation of Aldehydes with Deuterium Oxide

Xiang-Ting Min, Yong-Kang Mei, Bing-Zhi Chen, Li-Bowen He, Ting-Ting Song, Ding-Wei Ji, Yan-Cheng Hu, Boshun Wan, and Qing-An Chen*

https://doi.org/10.1021/jacs.2c04422

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