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CCS Chem 南京大學劉震團隊在新冠病毒抑制方面連續取得進展

來源：南京大學      2022-06-28
導讀：由嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（SARS-CoV-2）引起的COVID-19大流行已經對人類的生命健康和社會的經濟發展造成了巨大威脅，迫切需要開發有效的病毒防治策略以應對這空前的災難。自新冠病毒大流行爆發以來，南京大學劉震教授迅速組織研究團隊并聯合校外優勢單位協同攻關，積極探索和發展抑制新冠病毒的新型抑制劑，已經發展出兩種新型的核酸適配體病毒抑制劑。
根據病毒及癌細胞表面蛋白的糖基化修飾高甘露糖表達量較高這一特征，課題組率先篩選出能結合高甘露糖聚糖的核酸適配體，并在此基礎上加工合成多價結合高甘露糖聚糖的樹突狀適配體（PAP）和四面體結構（AP-TDN）（圖1），這些多價核酸制劑對病毒和癌細胞展現出了良好的靶向識別能力以及一定的對病毒的廣譜抑制能力。由于新冠病毒快速變異并展現出極強的免疫逃逸能力，廣譜的病毒抑制劑具有非常重要的價值，以上能結合高甘露糖聚糖的核酸適配體為進一步研發高效的廣譜抑制劑奠定了重要的物質基礎。該工作以Research article的形式發表于中國化學會的旗艦刊物CCS Chemistry。南京大學已畢業博士生李薇為論文的第一作者，劉震教授為該論文的通訊作者，南京大學醫學院吳喜林副研究員和江蘇省農科院李彬研究員提供了技術支持。 

圖1.用于病毒抑制和癌細胞靶的向高甘露糖特異性適配體的篩選、加工及作用原理示意圖
另一方面，基于病毒表面廣泛存在的刺突蛋白（S蛋白），課題組開發了與之拓撲結構相匹配的DNA納米皇冠以應對發生持續變異的新冠病毒株。S蛋白N端結構域（NTD）是除RBD之外另一重要的抗原表位，靶向該結構域的抗體通過影響S蛋白的“融合前到融合后構象轉變”來抑制膜融合過程，從而阻斷病毒的侵染。這些有效的中和抗體大都靶向NTD的一個公共區域：NTD超位點（NTD supersite）。許多聯合RBD和NTD中和抗體的治療方法可以有效地應對新出現的病毒變異株。因此，開發靶向NTD結構域的制劑具有重要意義。此外，NTD結構域在S蛋白上的空間分布較為固定，始終位于S蛋白三聚體的最外圍，并組成了等邊三角形的三個頂點，基于此而設計的DNA納米框架可以將S蛋白鎖定在最穩定的關閉構象并阻斷與受體ACE2的相互作用，從根本上抑制了病毒的侵染。首先篩選得到了靶向NTD 超位點的核酸適配體，并在此基礎上加工開發了一種與S蛋白三聚體拓撲結構相匹配的DNA納米皇冠。在假病毒和真病毒層面考察了多價納米皇冠的病毒中和能力，所得的多價制劑對野生株和多個重要變異株均展現了高效的抑制作用。該適配體篩選方法與DNA納米皇冠的構建可以快速拓展到未來新出現的變異株以及其他致命性病毒株，可以作為一種通用型抗病毒平臺，因此具有廣闊的應用前景。該工作近日發表于CCS Chemistry，南京大學2019級直博士生陳靜然為論文的第一作者，南京大學副研究員許舒欣博士、軍事醫學科學院葉青博士和遲航博士為共同第一作者，劉震教授為通訊作者，軍事醫學科學院微生物與流行病學研究所秦成峰教授與江蘇省農科院獸醫所李彬研究員等為共同作者，為該工作提供了重要技術支持。

圖2.與S蛋白拓撲結構相匹配的四面體DNA納米皇冠用于新冠病毒抑制的示意圖
論文相關信息：
1.    Wei Li, Shuxin Xu, Ying Li, Jingran Chen, Yanyan Ma, Zhen Liu. High Mannose-Specific Aptamers for Broad-Spectrum Virus Inhibition and Cancer Targeting. CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202101747. https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.202101747
2.    Jingran Chen, Shuxin Xu, Qing Ye, Hang Chi, Ying Li, Mei Wu, Baochao Fan, Zhanchen Guo, Cheng-Feng Qin, Bin Li, Zhen Liu. A topology-matching spike protein-capping tetrahedral DNA nanocrown for SARS-CoV-2 neutralization. CCS Chemistry, 2022, DOI: 10.31635/ccschem.022.202201945. https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.202201945

參考資料：https://chem.nju.edu.cn/dd/c6/c12639a581062/page.htm


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