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Science：氫鍵供體催化實(shí)現(xiàn)手性膦化合物的對(duì)映選擇性合成

膦(V)手性中心廣泛存在于藥物分子及手性配體和催化劑中（圖1A）。手性P(V)中心的親核取代可以立體特異性地發(fā)生，從而為從簡(jiǎn)單的P(V)結(jié)構(gòu)單元合成復(fù)雜的膦手性化合物提供了強(qiáng)有力的策略。

 圖1. 研究背景及Jacobsen課題組的工作（圖片來源：Science）  

通常，獲得手性膦化合物的主要依賴于使用共價(jià)連接的手性助劑來實(shí)現(xiàn)非對(duì)映體控制，為此，化學(xué)家成功開發(fā)了多種螯合助劑（圖1B）。盡管在這些催化的親核取代反應(yīng)中都實(shí)現(xiàn)了高水平的立體選擇性，但每個(gè)反應(yīng)的底物都僅限于一小類親核試劑。

為此，Jacobsen教授課題組選擇了氯膦酰胺作為對(duì)映選擇性催化方法的潛在目標(biāo)（圖1C）。P(V)上的氯和氨基顯示出正交反應(yīng)性，可在合成具有廣泛取代模式的手性P(V)化合物的過程中被連續(xù)和立體特異性取代。

 圖2. 催化劑的優(yōu)化及胺結(jié)構(gòu)的影響（圖片來源：Science）

首先，作者選擇了苯基二氯氧膦2a作為模型底物與各種胺親核試劑和潛在的手性催化劑進(jìn)行反應(yīng)（圖2）。在對(duì)一系列手性雙氫鍵供體催化劑和胺親核試劑進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)亞磺酰胺脲1a能促進(jìn)二異戊胺的親核取代，具有95% ee和定量產(chǎn)率（圖2A）。取代的對(duì)映選擇性也與胺結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，二異戊胺相對(duì)于任何其它的親核試劑都具有明顯優(yōu)越的結(jié)果（圖2B）。

 圖3. 底物范圍（圖片來源：Science）

接著，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展，各種芳基膦酰二氯與二異戊胺的反應(yīng)中都具有高水平的對(duì)映選擇性（圖3A）。帶有吸電子或給電子取代基芳烴的底物的取代都具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性（4b-4g）。而己基膦酰二氯僅以26% ee和50%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的膦酰胺酯。

對(duì)映選擇性反應(yīng)的產(chǎn)物具有兩種不同的離去基團(tuán)，它們可以被選擇性地取代以獲得多種手性P(V)化合物。首先，作者探索了能夠?qū)κＳ嗟穆冗M(jìn)行對(duì)映特異性取代的親核試劑的范圍（圖3B）。醇鹽、酚鹽、硫醇鹽、去質(zhì)子化氨基甲酸酯和格氏試劑的反應(yīng)在所有情況下（5a-5h）均提供了具有高水平對(duì)映體特異性(es)的所需產(chǎn)物。5d的合成還可通過一鍋法以3 mmol的規(guī)模進(jìn)行，以95%的產(chǎn)率和92%的ee得到1.11 g產(chǎn)物（圖3D）。

氯化物取代反應(yīng)的產(chǎn)物可以通過酸介導(dǎo)的二異戊氨基立體反轉(zhuǎn)取代進(jìn)一步衍生化來合成烷氧基取代的P(V)化合物（圖3C）。用甲醇取代5a-5h產(chǎn)生多種對(duì)映體富集的膦酸酯、次膦酸酯和膦酰胺酯（6a-6h），在每種情況下都觀察到幾乎完全的對(duì)映體特異性。

圖4. 合成應(yīng)用（圖片來源：Science）

膦酸硫酯6d與復(fù)雜的醇發(fā)生反應(yīng)，可得到相應(yīng)的具有高立體特異性（7a-7c）的膦酰化生物分子（圖4A）。膦酸酯6b被格氏試劑取代了缺電子的芳氧基，產(chǎn)生高度對(duì)映體富集的次膦酸酯，這是手性氧化膦的已知前體（圖4B）。將二氯氧膦9置于優(yōu)化條件下可得到膦酰胺酯10，其結(jié)構(gòu)由單晶確證（圖4C），隨后與甲醇反應(yīng)，接著發(fā)生格氏反應(yīng)就得到了(+)-SMT022332 (12)，三步總產(chǎn)率43%，ee 值94%。N-烯丙基芐胺在優(yōu)化條件下的取代反應(yīng)中也具有較高的對(duì)映選擇性。氯膦酰胺產(chǎn)物上的芐基和烯丙基均可以依次被取代，可用于合成具有抗癌活性的MMP抑制劑膦酰胺17（圖4E）。二氯氧膦2h與N-烯丙基芐胺有效催化反應(yīng)生成膦酰胺13，膦酰胺13經(jīng)過三步反應(yīng)，得到了90% ee的環(huán)狀膦酰胺16，完成了MMP抑制劑17的對(duì)映選擇性形式合成。

Nature：較少保護(hù)的糖類的位點(diǎn)選擇性、立體控制的糖基化

未保護(hù)糖和其他多羥基化親核試劑的選擇性糖基化是合成化學(xué)中的一個(gè)特別重要的目標(biāo)，不僅需要在立體化學(xué)復(fù)雜的環(huán)境中控制形成鍵的立體化學(xué)，還要區(qū)分相似的反應(yīng)性親核位點(diǎn)。化學(xué)家通常依賴多步保護(hù)基策略來實(shí)現(xiàn)糖基化中的位點(diǎn)控制，但效率較低。作者在這里報(bào)道了一種使用精確設(shè)計(jì)的雙硫脲小分子催化劑對(duì)無保護(hù)或最少保護(hù)的單糖和二糖進(jìn)行小分子催化劑控制、高度立體和位點(diǎn)選擇性糖基化的新策略。從而實(shí)現(xiàn)了多種多功能親核試劑的立體和位點(diǎn)選擇性半乳糖基化和甘露糖基化。動(dòng)力學(xué)和計(jì)算研究提供的證據(jù)表明，位點(diǎn)選擇性來自穩(wěn)定催化劑和親核試劑之間的 C-H/π相互作用，類似于糖結(jié)合蛋白中記錄的那些。這項(xiàng)工作表明，高度選擇性的糖基化反應(yīng)可以通過控制穩(wěn)定的非共價(jià)相互作用來實(shí)現(xiàn)，這是碳水化合物選擇性功能化的潛在通用策略。

 圖5. 位點(diǎn)選擇性糖基化和催化劑優(yōu)化（圖片來源：Nature）

首先，作者將單糖3a的半乳糖基化作為模型反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)芳基雙硫脲小分子催化劑中的“南芳基” Ar2的具體種類對(duì)單糖3a半乳糖基化的位點(diǎn)選擇性（1,2-糖基化 vs 1,3-糖基化）影響很小，而“北芳基”Ar1的種類則對(duì)其糖基化反應(yīng)的位點(diǎn)選擇性具有非常明顯的影響。這表明只有芳基 Ar1吡咯烷酰胺參與親核試劑識(shí)別。同時(shí)，位點(diǎn)選擇性與芳基 Ar1的電子密度呈正相關(guān)，表明受催化劑取代基的電子特性影響的非共價(jià)相互作用可能在控制位點(diǎn)選擇性中起關(guān)鍵作用。當(dāng)Ar1為5-（N-甲基吲哚基）和Ar2為對(duì)氟苯基組合的催化劑具有最大的位點(diǎn)選擇性，可以達(dá)到17:1(1,2- vs 1,3-)。

 圖6. 底物范圍（圖片來源：Nature）

接著，作者采用了類似的方法來開發(fā)用于位點(diǎn)選擇性甘露糖基化的催化劑，但這一反應(yīng)對(duì)催化劑 Ar1與 Ar2性質(zhì)的依賴與上述反應(yīng)相反。觀察到位點(diǎn)選擇性對(duì)芳烴 Ar2而不是芳烴 Ar1的變化最敏感。在該條件中，作者選擇了與上述催化劑 Ar1與 Ar2順序相反的催化劑來催化甘露糖基化。有了最佳條件，作者探索了立體選擇性和位點(diǎn)選擇性半乳糖基化和甘露糖基化的底物范圍。單糖如3a-c和含有半乳糖或葡萄糖單元（3d-g，3l-m）的受保護(hù)較少的二糖經(jīng)歷了兩種反應(yīng)，對(duì) C-2羥基具有高選擇性，沒有觀察到過度糖基化。含糖苷的藥物和天然產(chǎn)物(3h-i,3n)也經(jīng)歷了具有較高(1,2)-選擇性的糖基化。位點(diǎn)選擇性對(duì)異頭基團(tuán)的種類不敏感，表明異頭取代基遠(yuǎn)離與催化劑的關(guān)鍵相互作用。

 圖7. 線性自由能關(guān)系研究及催化劑優(yōu)化（圖片來源：Nature）

經(jīng)過動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)合計(jì)算化學(xué)，作者初步給出了該反應(yīng)可能的機(jī)理。該催化過程中選擇性的產(chǎn)生很大程度上歸因于C-H/π相互作用。通過量子化學(xué)溶劑化計(jì)算，表明觀察到的(1,2)-選擇性來自過渡態(tài)穩(wěn)定化。

 圖8. 動(dòng)力學(xué)及計(jì)算研究（圖片來源：Nature）

總結(jié)：E. N. Jacobsen教授課題組利用自己發(fā)展的小分子（硫）脲催化劑，分別報(bào)道了一種基于氫鍵供體合成手性有機(jī)膦化合物的新方法，該方法能實(shí)現(xiàn)各種復(fù)雜有機(jī)膦分子的不對(duì)稱合成，且可用于含磷藥物分子的開發(fā)。另一方面，通過改造常用的雙硫脲小分子催化劑實(shí)現(xiàn)了在無保護(hù)或少保護(hù)的情況下對(duì)單糖半乳糖基化及甘露糖基化的高區(qū)域選擇性控制，擴(kuò)展了該方法的底物適用范圍并研究了其反應(yīng)機(jī)理，更廣泛地展示了利用非共價(jià)相互作用在小分子催化糖基化中實(shí)現(xiàn)高立體和位點(diǎn)控制的可行性

 參考資料https://mp.weixin.qq.com/s/-U9e1UBA65_qTneisnumBA