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羥胺尤其是手性羥胺及其衍生物在生物的生理活動中扮演著非常重要的角色，是一些藥物以及其它生物活性化合物的重要構(gòu)筑單元（圖1a）。然而，手性羥胺由于合成極其困難而報道極少。因此，這類化合物的合成一直受到科學(xué)家們的廣泛關(guān)注。一直以來，過渡金屬催化的不對稱氫化反應(yīng)由于其原子經(jīng)濟(jì)性高和催化效果優(yōu)異而被廣泛應(yīng)用于各種手性分子的合成中，解決了絕大部分種類的含有不飽和鍵底物的高效氫化轉(zhuǎn)化。然而，通過肟（C=N-OH）的不對稱催化氫化制備手性羥胺（C-N-OH）一直是不對稱氫化反應(yīng)中懸而未決的挑戰(zhàn)。究其原因主要有兩點：1）肟分子的C=N雙鍵反應(yīng)活性較低，過渡金屬催化劑較難實現(xiàn)這類雙鍵的氫化還原；2）肟和羥胺分子中的氮氧原子上的孤對電子之間存在較強(qiáng)的排斥作用，使得它們的N-O鍵容易發(fā)生斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致在氫化反應(yīng)中直接生成手性胺類化合物。目前報道的一些過渡金屬催化肟的不對稱氫化反應(yīng)大多如此（圖1b）。到目前為止也只有兩例以相對穩(wěn)定的肟醚為底物進(jìn)行氫化還原生成非手性和手性羥胺醚產(chǎn)物的報道（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 13278；Science 2020, 368, 1098）。

圖1含有N?O骨架代表性化合物以及肟的氫化

上海交通大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院張萬斌教授課題組一直致力于過渡金屬催化的不對稱氫化研究，開發(fā)了以稀有金屬銠、釕、銥、鈀和豐產(chǎn)金屬鎳、鈷為催化劑的不對稱氫化反應(yīng)（部分代表工作，稀有金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260-2264; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 23602;豐產(chǎn)金屬：Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 16989）。近來，他們首先在稀有金屬催化不對稱氫化反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)催化劑與底物之間會形成一些不同于共價作用的π/HC…π/HC弱相互作用（Pd: Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Nat. Commun. 2018, 9, 5000; iScience 2020, 23, 100960; Rh: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; ACS Catal. 2020, 10, 3232），這些弱相互作用在不對稱催化氫化反應(yīng)中起到類似于其在生物體內(nèi)的酶催化反應(yīng)中的作用，可以有效降低催化反應(yīng)的活化能并減少副反應(yīng)的發(fā)生。尤其是基于這些弱相互作用，他們成功地實現(xiàn)了多例具有挑戰(zhàn)性的豐產(chǎn)金屬Ni和Co催化的高效不對稱氫化反應(yīng)（Ni: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 5371-5375; Nat. Commun. 2020, 11, 5935; Co: Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,15767），使得相關(guān)豐產(chǎn)金屬催化不對稱氫化反應(yīng)具有了工業(yè)化應(yīng)用的可能。基于此，他們設(shè)計了一種鎳催化肟的不對稱氫化反應(yīng)，期望利用上述弱相互作用來降低肟的氫化反應(yīng)能壘，同時利用這種作用來穩(wěn)定肟分子的氮氧鍵，從而實現(xiàn)手性羥胺的不對稱合成（圖1c）。

首先，作者以化合物(E)-苯甲酮肟為模板底物，進(jìn)行了不同條件的測試。在對不同配體進(jìn)行考察時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用富含π電子體系的(S,S)-Ph-BPE時，反應(yīng)可以取得97%的轉(zhuǎn)化率和93%的對映選擇性，而不含π電子體系的(R,R)-iPr-BPE僅能取得9%的轉(zhuǎn)化率。當(dāng)溶劑中不加乙酸時，反應(yīng)以當(dāng)量的方式進(jìn)行，說明酸有助于催化劑與產(chǎn)物的解離。此外，作者還考察了乙酸的當(dāng)量對反應(yīng)的影響（圖2）。

圖2部分條件優(yōu)化

接下來，作者對該反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察（圖3）。結(jié)果表明，無論是芳基上取代基位置變化，還是取代基的給電子和吸電子類型變化，甚至是取代基數(shù)目變化，所有這些底物均能給出優(yōu)秀的對映選擇性（2a-v）。同時，改變芳基為萘基，或者改變甲基為其他烷基，以及雙烷基取代的底物也能保持高對映選擇性（2w-ab）。值得注意的是，對于含有Z/E-構(gòu)型混合的底物，該反應(yīng)也能給出良好的結(jié)果（2a, 2ac-ae）。隨后，作者進(jìn)一步考察了肟醚類底物的適應(yīng)性，其反應(yīng)也表現(xiàn)優(yōu)秀（2af-aw）。

圖3底物范圍

此外，令人高興的是，肟醚類底物1av在優(yōu)化的條件下可以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化數(shù)（S/C）為1000的克級規(guī)模反應(yīng)。最后，作者對得到的部分手性羥胺化合物進(jìn)行了衍生化，如：所得產(chǎn)物2av可以用來合成環(huán)磺酰胺或者環(huán)磷酰胺類化合物（圖4）。

圖4催化效率及應(yīng)用研究

作者又通過DFT計算對反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探索。考慮到底物在反應(yīng)中存在Z/E構(gòu)型互變現(xiàn)象，作者首先計算了Z-1a和E-1a兩種構(gòu)型分別與催化劑接近過程中的四種途徑的能量變化。結(jié)果表明E-1a的兩個途徑的能量要明顯低于Z-1a的（圖5a）。這個結(jié)論也可以從分析兩種構(gòu)型的結(jié)構(gòu)中初步得出，在E-1a中，其苯環(huán)可以與催化劑之間形成π相互作用而降低能量，而在Z-1a中，由于苯環(huán)與羥基發(fā)生分子內(nèi)OH…π作用導(dǎo)致其不能參與“催化劑-底物”分子間的π相互作用（圖5b）。

圖5四種途徑的能量變化

為了探索該反應(yīng)的整個催化循環(huán)過程，尤其是氫轉(zhuǎn)移過程中的對映選擇性，作者進(jìn)一步計算了E-1a的兩個途徑中的中間體能量變化（圖6）。反應(yīng)從鎳氫物種7開始，通過分子間的π相互作用形成中間體8，然后經(jīng)過過渡態(tài)TS1形成氫轉(zhuǎn)移中間體9，隨后結(jié)合一分子氫氣形成10，并在催化劑作用下經(jīng)過TS2異裂H-H鍵形成中間體11。中間體11并不能直接解離出產(chǎn)物和催化劑，而是在結(jié)合一分子乙酸形成中間體12，然后斷裂Ni-N鍵形成中間體13，并進(jìn)一步解離出產(chǎn)物和鎳氫物種完成整個循環(huán)過程?？梢钥闯觯谶^渡態(tài)TS1和TS2中，催化劑與底物之間形成了以CH???HC和CH???π為主的許多弱相互作用，其中在TS1(S)中，催化劑與底物之間產(chǎn)生的弱相互作用的數(shù)量要明顯多于TS1(R)，這使得他們之間的能量差值達(dá)到6.3 kcal/mol，足以說明反應(yīng)更傾向于S路徑。