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兩年前，我們曾經一起敲開過西湖大學理學院張驪駻實驗室的大門。這位出生于中國、成長于日本的年輕PI，對大自然如何就地取材，創造出無數能用作藥物的天然產物充滿了興趣。因為人類使用的藥物近半數都是天然合成物，搞清楚這個創造過程，我們就可以自主、高效、快速地研發出所需的藥物。

當時，他瞄準的對象是聚酮類化合物，這是目前已知結構和功能最多樣的天然化合物之一，且被廣泛應用于藥物中。

芳香型聚酮的全景圖(示意圖）

兩年之后的今天，張驪駻交出了第一張答卷——他們探究了細菌來源的芳香型聚酮化合物的進化過程及其結構多樣性，繪制出世界上首張芳香型聚酮的全景圖。正如化學家門捷列夫所貢獻的元素周期表，讓人類能夠有序認識曾經“無序”散亂的化學元素，并據此發現新的物質，這張全景圖，也將為我們系統性揭示芳香型聚酮化合物更廣博的世界。

近日，該項成果發表于《德國應用化學》（Angewandte Chemie International Edition），論文的通訊作者為西湖大學理學院特聘研究員張驪駻，共同第一作者為西湖大學博士生陳閃沖和助理研究員張馳。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202202286

大自然是位奇妙的“造物主”，造就了世界上千千萬萬形態各異的靈動生命體。從花鳥魚蟲，到飛禽走獸，再到自然界的整體景觀……

張驪駻實驗室專注研究的，是大自然于微觀尺度上的“作品”：天然產物。比如治療皮炎的紅霉素，對付肺炎的氯霉素，應對細菌感染的青霉素……這些耳熟能詳的常用藥品，都是基于天然產物或天然產物衍生物。

“我們的目標是搞清楚大自然是如何制造出這些天然產物的。“張驪駻解釋說，“就像制造一臺汽車，我們要搞清楚這條生產線上，工人是誰，部件是哪些，他們是怎么把車身、內飾、輪胎、大燈等組件組裝在一起，生產出一臺完整的車。”

張驪駻這次挑戰的，就是聚酮化合物家族里的一類——細菌來源的芳香型聚酮化合物——它是許多重要藥物的核心成分，包括治療腫瘤的阿霉素和抗菌藥四環素，同時因為它的合成“生產線”很特殊、是多個酶協調負責合成產物，“預測”難度非常大。

為了高效揭開這類天然化合物合成的面紗，他們充分發揮了學科交叉的魅力。 

“傳統的藥物發現方法，即從動植物、微生物中，一個一個分離鑒定出新的天然產物，逐個研究學習的方法，只能積累個別案例，無法高效給出答案。但生物信息學，即利用計算機搜索、處理和利用生物學數據的研究方法，給天然產物的發現帶來了曙光。”

張驪駻進一步解釋道：“現在，我們能夠生成、保存和分析海量數據，通過基因組序列數據，鎖定天然產物生物合成基因，去預測天然產物分子多樣性、豐度、以及其分布——也就是說，更好地了解天然產物的合成機理及它們的‘現狀’。”

基于團隊的前期研究與資料分析，張驪駻團隊認為，芳香型聚酮分子生物合成過程中， CLF（Chain Length Factor;鏈長因子）這種酶發揮了關鍵作用。每個聚酮分子都需要這個酶，并且不同類型聚酮分子的CLF酶，會有不同的氨基酸序列。

鎖定對象，他們開啟了驗證之旅。

第一步，研究團隊將目光投向167個已經被研究過（即已表征）、已知曉天然產物對應關系的基因簇（即細菌菌株中編碼生物合成酶的一列或幾類基因）。他們分析發現，這些基因簇中CLF蛋白的氨基酸序列的信息特征，正好對應著不同的化合物的結構特征；換句話說，通過獲得CLF的基因信息，我們能夠預測最終合成的化合物類別。同時，同借助CLF這座“橋梁”，研究團隊得出了一個能夠“拍板”該基因簇是否能產生不同化合物的計算方法及數值線，88%——簡單來說，將兩個CLF的氨基酸序列作比較，88%以上都一樣的話，意味著它們最終合成產物化合物也是一樣的；但低于88%，則會產生不同化合物——換言之，我們能夠預測最終化合物的“唯一性”。圖1.  芳香聚酮天然產物的全球藍圖以及新分子發現示意圖。

圖片來源Angew. Chem.

????第二步，研究團隊從公共基因組數據庫中，進一步提取了3254個細菌來源的芳香型聚酮化合物的生物合成酶的數據——這3254個酶，源自現今已被測序的全球所有的微生物（細菌）。接著，他們將第一步的研究辦法，應用到了這3254個酶上，構建出了描述“酶氨基酸序列-化合物結構”對應關系的全球“系統發育樹”（即圖2的細菌來源芳香型聚酮天然產物的全球藍圖）。同時，他們將細菌菌株信息納入圖表（即圖表上最外圈的圓環），進而又得到了菌株與化合物之間的對應關系。

圖2. ?細菌來源芳香型聚酮天然產物的全景圖。圖片來源：Angew. Chem.

基于這張藍圖式的圖表，團隊分析了芳香型聚酮的全球豐度、分布和結構多樣性。所謂豐度，即每種聚酮化合物在這個“家族”中的豐富程度；分布，則為化合物是在哪些菌里存在；結構多樣性，即為這類聚酮化合物，究竟有多少種不同形狀。由此，他們預估了自然界的總芳香型聚酮分子數量——也就是細菌來源芳香型聚酮天然產物的“人口數”，大約3000。

一張色彩絢麗的細菌來源芳香型聚酮天然產物全景圖，就此誕生。

但激動的團隊成員們，依然以科學探究的嚴謹精神保持了此刻的清醒，再做最后一步驗證。他們把這張圖表“引入”現實——按圖索驥，利用這張芳香型聚酮全球藍圖，看看能否找到新的能夠產生新型芳香聚酮化合物的細菌。

論文一作之一的西湖大學博士生陳閃沖介紹說，研究團隊通過這張藍圖和進一步的分析，篩選出了7種菌株；接著，經過進一步分析，鎖定了兩種能產生新型聚酮化合物的細菌。通過在實驗室中進行菌株培養，他們在這兩種菌株發酵后形成的最終產物中，均鑒定出了新型的芳香聚酮分子，包括從一株罕見嗜酸放線菌中分離得到了帶有新穎骨架的萘吡喃類化合物oryzanaphthopyran。這些發現，最終反過來佐證了本研究所取得的全景圖在這類天然產物研究中的實際價值。

圖3. 新穎芳香聚酮分子oryzanaphthopyran的發現

圖4.? 分離出穎骨架的萘吡喃類化合物oryzanaphthopyran的罕見嗜酸放線菌

????回顧兩年來的探索歷程，張驪駻說：“我們遇到的最大難題是如何把基因信息——我們所已有的數據，大規模地轉化為化學信息——即具體的聚酮化合物。基因數據，正如計算機的0和1，可以說是‘數字密碼’；如何將它們與聚銅化合物（的結構信息）進行對應，是比較難的。”

????總之，這項研究通過基因大數據分析，揭示了細菌來源芳香聚酮的全景圖，并參考利用這一宏觀地圖成功獲得了結構新穎的芳香聚酮化合物，極大地提高了對最終合成的化合物預測的精準度。事實上，這是天然產物研究歷史上首次達到的分子結構層次分辨率的全球分析——“如果說以前的研究是從遠處判斷路上的車是什么顏色，我們的研究，相當于可以預測是什么牌子的車，并且還能知道它是不是新車。”張驪駻說。

????未來，張驪駻團隊期待這張全景圖可以為天然藥物的發現提供宏觀地圖和指南，從而促進對細菌中芳香聚酮的全面探索和開發。

圖5.? 芳香型聚酮化合物的世界

圖集欣賞

形態各異的放線菌以及產生的芳香型聚酮化合物

天然產物化學生物學實驗室

天然產物化學生物學實驗室針對天然產物的來源（誰產生、如何產生）、全球多樣性（世界上有多少）、分子進化理論與應用（大自然如何創造分子多樣性，我們能否模仿進化從而人工創造新分子）進行研究，利用生物信息學、生物化學、分子生物學、有機合成、分析化學等一系列交叉學科手段（廣義的化學生物學手段）探索上述問題。實驗室負責人張驪駻與團隊尤其在聚酮天然產物領域取得了多項創新性成果，2019年9月加盟西湖大學后已發表Angew. Chem, JACS, Mol. Catal., Eng. Microbiol., Methods Mol. Biol. 等國際學術期刊論文論著，主持多項國家科研項目，對廣泛天然產物類別已開展了富有特色的天然產物研究。

詳情見實驗室網站:http://www.lihanzhanglab.net

實驗室招聘崗位及要求

1. 助理研究員1名：要求具有生物信息學或天然產物相關研究背景與科研成果，協助指導博士生；

2. 博士后2-3名：對實驗室研究方向有濃厚興趣并具有較強科研英語能力；

實驗室歡迎對天然產物化學、生物信息學、生物合成、酶催化、合成生物學等領域有強烈興趣的科研人員。有意向者請發郵件包括Cover Letter, CV至?zhanglihan@westlake.edu.cn。