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近日，山東大學劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性 C(sp³)-H鍵氧化從而實現環狀芐基疊氮化物的動力學拆分（KR）。同時，該催化體系具有良好的官能團耐受性，適用于一系列四氫喹啉-/二氫吲哚基有機疊氮化物，且具有優異的位點和對映體選擇性。計算研究表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間氫鍵的相互作用。文章鏈接DOI：10.1038/s41467-022-29319-z

（圖片來源：Nat. Commun.）

外消旋體的催化非酶促動力學拆分（KR）是制備具有價值對映體的一種高效且實用的方法。同時，手性有機疊氮化物是合成多種含氮分子的通用前體，并廣泛應用于醫學、生物學和材料科學等領域。然而，通過催化動力學拆分制備光學純疊氮化物仍具有難度：（1）不穩定性阻礙了新反應中化學選擇性的設計；（2）小尺寸環（small size）阻礙了有效的手性識別。目前，通過動力學拆分制備手性疊氮化物的方法包括疊氮化物-炔烴之間的環加成（AAC）（Fig. 1A）與烯烴的不對稱雙羥基化反應（Fig. 1B），但存在使用過量的疊氮化物、手性識別差、底物范圍窄等問題。在此，山東大學劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性C(sp³)-H鍵氧化從而實現環狀芐基疊氮化物的動力學拆分（Fig. 1C）。首先，鑒于苯并稠合的含氮雜環分子在現代藥理學中的重要性，作者選擇了一系列具有此類骨架的外消旋芐基疊氮化物作為底物。其次，作者選擇易于修飾的salen作為配體來尋找合適的金屬催化劑。第三，通過改變氮單元的保護基團可為手性識別提供機會?；谏鲜龅目紤]，一系列（36個例子）環狀芐基疊氮化物均以良好至優異的選擇性因子（高達95）順利進行了氧化動力學拆分過程。下載化學加APP，閱讀更有效率。（手機上如何查詢化合物分子式、結構式、制備方法、合成路線、圖譜信息、供應商？）

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以四氫喹啉基有機疊氮化物rac-1a作為模型底物，進行了相關氧化動力學拆分反應條件的篩選（Table 1）。當以C12作為催化劑，PhIO作為氧化劑，在乙酸乙酯溶劑中反應，能以52%的收率和98%ee獲得產物(S)-1a，選擇性因子s為91。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，當R¹取代為一系列不同電性的基團時，均可順利反應，獲得相應的光學純產物 (S)-1a-1m，收率為46-50%，ee為90-98%，s為29-91。值得注意的是，該反應具有良好的官能團兼容性，如鹵素、甲硅烷基醚、三氟甲磺酸基等均與體系兼容。其次，當R²取代為一系列烷基、環己基等時，也可順利進行反應，獲得相應的手性產物(S)-1n-1u，收率為44-47%，ee為90-95%，s為20-35。

（圖片來源：Nat. Commun.）

同時，作者發現，當使用C7作為催化劑時，一系列吲哚基有機疊氮化物rac-3也能夠順利進行反應（Fig. 3）。當底物中的R¹取代為甲基、甲氧基、鹵素時，均與體系兼容，得相應的手性產物(S)-3a-3h，收率為46-51%，ee為90-97%，s為35-95。其次，當底物中的R²取代為甲基、正丙基時，也是合適的底物，獲得相應的手性產物(S)-3i與(S)-3j。然而，當底物中的R²取代為叔丁基時，未能順利進行反應，如rac-3k。值得注意的是，與疊氮基相鄰的C₃-H鍵具有優異的位點選擇性，而非C₂-H鍵。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對反應的實用性進行了研究（Fig. 4）。例如，通過銅催化(S)-1a與維生素E衍生物（5）和雌酮衍生物（7）之間的AAC，可將三氮唑單元引入THQ骨架中。

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為了進一步了解反應的機理，作者進行了相關的控制實驗（Fig. 5）。首先，通過Mn(salen)催化劑與回收底物ee值之間的線性關系曲線表明，回收底物3a與C7的ee成正比（Fig. 5A）。當rac-1a的標準體系中無PhIO時，反應未能進行，從而表明oxoMn(V)可能是負責C-H鍵氧化的配合物（Fig. 5B）。通過rac-1a 和[D]-rac-1a的混合物進行的競爭性氘動力學同位素效應（KIE）表明，C-H鍵斷裂可能參與決速步驟（Fig. 5C）。其次，不同酰基取代的底物對于反應影響較大，空間位阻大的底物比空間位阻小的底物更具反應性，可能是由于羰基單元的α-烷基與Mn(salen)催化劑之間的非共價相互作用導致（Fig. 5D）。此外，通過氘代實驗表明，羰基單元α-位的sp³ C-H鍵對底物3a的反應性至關重要（Fig. 5E）。

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基于上述的研究以及相關文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環過程（Fig. 6）。首先，手性Mn^III催化劑被PhIO氧化，生成oxoMn^V中間體，可與rac-1a 經HAT，生成芐基自由基10和Mn^IV-OH。疊氮化物10脫除氮氣后可形成亞氨基自由基11，可經快速二聚化生成二聚物2a。Mn^IV-OH通過脫去水后進行二聚化可生成μ-oxo橋接的二聚體Mn^IVOMn^IV，其可能發生歧化反應，從而再生Mn^III 催化劑和oxoMn^V配合物以完成催化循環。其次，作者還提出了一種可能的二氫吲哚基芐基疊氮化物的氧化動力學拆分過程。rac-3a可能通過與oxoMn^V配合物經類似的HAT過程生成芐基自由基12，經氮氣的脫除與C-C鍵的斷裂生成烷基自由基中間體14。烷基自由基14可與Mn^IV-OH發生oxygen rebound，然后進行半縮醛胺的分解，從而生成2-氨基芐腈4a以及用于催化循環的Mn^III催化劑。

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為了進一步闡明rac-1a出色的手性識別起源，作者進行了相關的DFT計算（Fig. 7）。計算結果表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間CH···F氫鍵的相互作用。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結：山東大學劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性 C(sp³)-H鍵氧化從而實現環狀芐基疊氮化物的動力學拆分。同時，該催化體系具有良好的官能團耐受性，適用于一系列四氫喹啉-/二氫吲哚基有機疊氮化物，且具有優異的位點和對映體選擇性。此外，通過相關的計算研究表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間氫鍵的相互作用。