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近日，山東大學(xué)劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性 C(sp³)-H鍵氧化從而實現(xiàn)環(huán)狀芐基疊氮化物的動力學(xué)拆分（KR）。同時，該催化體系具有良好的官能團耐受性，適用于一系列四氫喹啉-/二氫吲哚基有機疊氮化物，且具有優(yōu)異的位點和對映體選擇性。計算研究表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間氫鍵的相互作用。文章鏈接DOI：10.1038/s41467-022-29319-z

（圖片來源：Nat. Commun.）

外消旋體的催化非酶促動力學(xué)拆分（KR）是制備具有價值對映體的一種高效且實用的方法。同時，手性有機疊氮化物是合成多種含氮分子的通用前體，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、生物學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域。然而，通過催化動力學(xué)拆分制備光學(xué)純疊氮化物仍具有難度：（1）不穩(wěn)定性阻礙了新反應(yīng)中化學(xué)選擇性的設(shè)計；（2）小尺寸環(huán)（small size）阻礙了有效的手性識別。目前，通過動力學(xué)拆分制備手性疊氮化物的方法包括疊氮化物-炔烴之間的環(huán)加成（AAC）（Fig. 1A）與烯烴的不對稱雙羥基化反應(yīng)（Fig. 1B），但存在使用過量的疊氮化物、手性識別差、底物范圍窄等問題。在此，山東大學(xué)劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性C(sp³)-H鍵氧化從而實現(xiàn)環(huán)狀芐基疊氮化物的動力學(xué)拆分（Fig. 1C）。首先，鑒于苯并稠合的含氮雜環(huán)分子在現(xiàn)代藥理學(xué)中的重要性，作者選擇了一系列具有此類骨架的外消旋芐基疊氮化物作為底物。其次，作者選擇易于修飾的salen作為配體來尋找合適的金屬催化劑。第三，通過改變氮單元的保護基團可為手性識別提供機會。基于上述的考慮，一系列（36個例子）環(huán)狀芐基疊氮化物均以良好至優(yōu)異的選擇性因子（高達95）順利進行了氧化動力學(xué)拆分過程。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（手機上如何查詢化合物分子式、結(jié)構(gòu)式、制備方法、合成路線、圖譜信息、供應(yīng)商？）

（圖片來源：Nat. Commun.）

首先，作者以四氫喹啉基有機疊氮化物rac-1a作為模型底物，進行了相關(guān)氧化動力學(xué)拆分反應(yīng)條件的篩選（Table 1）。當(dāng)以C12作為催化劑，PhIO作為氧化劑，在乙酸乙酯溶劑中反應(yīng)，能以52%的收率和98%ee獲得產(chǎn)物(S)-1a，選擇性因子s為91。

（圖片來源：Nat. Commun.）

在獲得上述最佳反應(yīng)條件后，作者對底物范圍進行了擴展（Fig. 2）。首先，當(dāng)R¹取代為一系列不同電性的基團時，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的光學(xué)純產(chǎn)物 (S)-1a-1m，收率為46-50%，ee為90-98%，s為29-91。值得注意的是，該反應(yīng)具有良好的官能團兼容性，如鹵素、甲硅烷基醚、三氟甲磺酸基等均與體系兼容。其次，當(dāng)R²取代為一系列烷基、環(huán)己基等時，也可順利進行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的手性產(chǎn)物(S)-1n-1u，收率為44-47%，ee為90-95%，s為20-35。

（圖片來源：Nat. Commun.）

同時，作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用C7作為催化劑時，一系列吲哚基有機疊氮化物rac-3也能夠順利進行反應(yīng)（Fig. 3）。當(dāng)?shù)孜镏械腞¹取代為甲基、甲氧基、鹵素時，均與體系兼容，得相應(yīng)的手性產(chǎn)物(S)-3a-3h，收率為46-51%，ee為90-97%，s為35-95。其次，當(dāng)?shù)孜镏械腞²取代為甲基、正丙基時，也是合適的底物，獲得相應(yīng)的手性產(chǎn)物(S)-3i與(S)-3j。然而，當(dāng)?shù)孜镏械腞²取代為叔丁基時，未能順利進行反應(yīng)，如rac-3k。值得注意的是，與疊氮基相鄰的C₃-H鍵具有優(yōu)異的位點選擇性，而非C₂-H鍵。

（圖片來源：Nat. Commun.）

緊接著，作者對反應(yīng)的實用性進行了研究（Fig. 4）。例如，通過銅催化(S)-1a與維生素E衍生物（5）和雌酮衍生物（7）之間的AAC，可將三氮唑單元引入THQ骨架中。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步了解反應(yīng)的機理，作者進行了相關(guān)的控制實驗（Fig. 5）。首先，通過Mn(salen)催化劑與回收底物ee值之間的線性關(guān)系曲線表明，回收底物3a與C7的ee成正比（Fig. 5A）。當(dāng)rac-1a的標(biāo)準(zhǔn)體系中無PhIO時，反應(yīng)未能進行，從而表明oxoMn(V)可能是負責(zé)C-H鍵氧化的配合物（Fig. 5B）。通過rac-1a 和[D]-rac-1a的混合物進行的競爭性氘動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）表明，C-H鍵斷裂可能參與決速步驟（Fig. 5C）。其次，不同酰基取代的底物對于反應(yīng)影響較大，空間位阻大的底物比空間位阻小的底物更具反應(yīng)性，可能是由于羰基單元的α-烷基與Mn(salen)催化劑之間的非共價相互作用導(dǎo)致（Fig. 5D）。此外，通過氘代實驗表明，羰基單元α-位的sp³ C-H鍵對底物3a的反應(yīng)性至關(guān)重要（Fig. 5E）。

（圖片來源：Nat. Commun.）

基于上述的研究以及相關(guān)文獻的查閱，作者提出了一種合理的催化循環(huán)過程（Fig. 6）。首先，手性Mn^III催化劑被PhIO氧化，生成oxoMn^V中間體，可與rac-1a 經(jīng)HAT，生成芐基自由基10和Mn^IV-OH。疊氮化物10脫除氮氣后可形成亞氨基自由基11，可經(jīng)快速二聚化生成二聚物2a。Mn^IV-OH通過脫去水后進行二聚化可生成μ-oxo橋接的二聚體Mn^IVOMn^IV，其可能發(fā)生歧化反應(yīng)，從而再生Mn^III 催化劑和oxoMn^V配合物以完成催化循環(huán)。其次，作者還提出了一種可能的二氫吲哚基芐基疊氮化物的氧化動力學(xué)拆分過程。rac-3a可能通過與oxoMn^V配合物經(jīng)類似的HAT過程生成芐基自由基12，經(jīng)氮氣的脫除與C-C鍵的斷裂生成烷基自由基中間體14。烷基自由基14可與Mn^IV-OH發(fā)生oxygen rebound，然后進行半縮醛胺的分解，從而生成2-氨基芐腈4a以及用于催化循環(huán)的Mn^III催化劑。

（圖片來源：Nat. Commun.）

為了進一步闡明rac-1a出色的手性識別起源，作者進行了相關(guān)的DFT計算（Fig. 7）。計算結(jié)果表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間CH···F氫鍵的相互作用。

（圖片來源：Nat. Commun.）

總結(jié)：山東大學(xué)劉磊教授課題組報道了一種通過位點和對映選擇性 C(sp³)-H鍵氧化從而實現(xiàn)環(huán)狀芐基疊氮化物的動力學(xué)拆分。同時，該催化體系具有良好的官能團耐受性，適用于一系列四氫喹啉-/二氫吲哚基有機疊氮化物，且具有優(yōu)異的位點和對映體選擇性。此外，通過相關(guān)的計算研究表明，有效的手性識別源自底物和催化劑之間氫鍵的相互作用。