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劉昌孝院士

問：一直以來，說明白、講清楚中藥療效的難點在哪兒？

劉昌孝：中藥療效之所以難解讀，就是因為太復雜！一個化學藥只是一個單體，可通過單靶點起到某種明確的治療效果，而中藥卻是一個非常復雜的系統，一味中藥本身就是包含了幾十種甚至上百種成分的復雜物質，臨床常用的中藥復方往往囊括十幾味甚至幾十味中藥，在煎煮過程中，各種成分相互作用，又會產生新的復合物、絡合物等。一服中藥湯劑進入人體后，會進行非常復雜的代謝過程，并多靶點地作用于人體。解讀這個過程比解讀化學藥療效要艱難很多倍。

中藥的復雜性不僅體現在成分上，更體現在理論上。離開了中醫理論，中藥就失去了靈魂，中醫理論主張遣藥組方，“君臣佐使”是基本理論，每一味中藥“四氣五味”“升降浮沉”等屬性是構成功效作用的物質基礎。在中醫理論的指導下，方劑中的每一味中藥都處于變化之中，它們在不同配伍中扮演著不同角色、發揮著不同作用。比如芍藥在數以百計的處方中應用，它作君藥時的起效機制與作臣藥時完全不同，研究芍藥的功效，不僅要研究它的主要起效成分，還要關注它在不同方劑中所處的不同地位。不過中藥方的復雜性也正是其魅力所在，正是因為遣藥組方可千變萬化，中醫治病才能實現個性化診療。

解讀清楚中藥療效還必須研究病癥、證候等基本概念，因為中藥方是針對某種疾病、某個證候開的，所以研究“證—方”“病—方”對應關系是必不可少的環節，解讀中醫藥理論內涵也成了研究中藥療效的重要內容。這正是說明白、講清楚中藥療效的又一大難點，因為沒有現成的技術方法支持這樣的研究。

為何沒有現成的技術方法？本質上是因為中西醫源自不同的文化土壤，屬于不同的科研范式。傳統中醫藥自身的研究方法無法把中藥療效說得讓現代人都明白，而現代科學技術不是為中藥研究量身定制的。怎樣借他山之石以攻玉、用好現代科學這一“工具”，是一個很大的難題。

早在1987年，我就開始思考這些問題。當時，我提出基于臨床治療學和藥理學的轉化研究思路來開發中藥寶庫、研究中藥新藥，實際上就是在摸索怎樣用好“工具”。本世紀初，為研究中藥如何整體調節人體狀態，我引入了源自系統生物學理論的代謝組學技術，并曾在香山科學會議上介紹這個觀點，受到了很多肯定。后來，我又提出了中藥代謝標志物和中藥質量標志物等概念和理論，不斷結合代謝藥代動力學、藥效動力學、網絡藥理學等新技術來研究中藥。

到今天，我們天津藥物研究院研究團隊研發的41個中藥新藥（其中39個是國內首創品種、33個是國內獨家品種）全部實現產業轉化，這都是為說明白、講清楚復雜深邃的中藥療效而作出的努力。

問：在科研實踐中，將中藥療效機制說明白、講清楚的關鍵之處是什么？

劉昌孝：第一個關鍵點，是要遵循中醫藥理論，這是重中之重。運用好現代科學這一“工具”并不是照搬西醫藥的研究體系。西醫藥研究遵循的是從宏觀到微觀的還原論思維，最終關注的是細胞、分子的問題，而中醫藥研究是從臨床中來到臨床中去，著眼于人體整體功能，二者的思維方式有本質不同，所以對于現代科學研究體系，只能借鑒，不能套用。

研究中藥要始終有整體觀，即使借助現代科技手段去解構、分析，最終還是要回到整體。比如用代謝組學研究中藥，雖然是借助現代分析手段去明晰代謝路徑，但科研成果最終展現的是物質在人體內的整體代謝過程，觀察的是一種藥能不能把人體從疾病態轉化為健康態。

實際上，我主張在守住中醫藥內核的前提下引入現代科技手段，打造符合中醫藥自身規律的科研新概念、新方法體系。

比如我提出的新概念——中藥質量標志物包括“指紋成分—工藝過程可重現性”“生物學—有效性、安全性”“中藥功效—作用機制關聯性”“質量物質可測性”“質量標準穩定性”五要素，既體現出有效性、安全性的關聯關系等現代藥理學內涵，又體現出中藥成分的專屬性、差異性特征，特別是基于“方—證”對應的配伍環境，體現針對疾病的中藥有效性表達方式及其物質基礎的客觀實質。

新研究體系——“物質—藥代—藥效”體系是以成分體內暴露及其動力學行為為紐帶和關鍵環節，并關聯中藥化學物質組及其生物效應表達的復雜關聯關系，構建中藥創新研發的理論、模式和關鍵技術。中藥的傳統功效、“四氣五味”的復雜特性和中藥方劑“君臣佐使”的配伍規律都能通過該體系而清晰地闡釋出來。這些新概念、新方法體系包含了中醫藥內核和現代科技手段兩個重要因素。

說明白、講清楚中藥療效的第二個關鍵點，是要把現代科學方法進行有效整合。本世紀初，我將代謝組學用于中藥作用機制研究，是很“趕時髦”的。后來，代謝藥代動力學、藥效動力學、網絡藥理學等新技術興起時，我又一次次地“趕時髦”，只要對研究有幫助的科學技術都可以被納入進來。目前，廣泛運用于中藥研究的“物質－藥代－藥效”體系仍然非常開放，很多學科的新技術不斷被吸納、被跨界整合用來研究中藥，成為說明白、講清楚中藥療效的有力工具。

說明白、講清楚中藥療效的第三個關鍵點，是以臨床需求為導向研究中藥。闡明中藥療效的目的是指導臨床、造福社會，所以科研必須緊緊圍繞臨床，才能闡明中藥療效的價值。

圍繞臨床需要，我們從以下三個方面下了大功夫：一是建立以“物質－藥代－功效”為核心的中藥創新研發系統創新模式和關鍵技術；二是建立涵蓋新藥的“成藥性研究－臨床前研究－臨床評價－產業化轉化”關鍵技術；三是依靠現代技術和方法實現集成創新。在這種科研思路的指導下，很多中藥新藥產生了巨大的社會效益。

疏風解毒膠囊就是一個實例。自2013年起，天津藥物研究院科研團隊開始對疏風解毒膠囊進行系統的二次開發研究，以臨床實踐為導向，闡明其藥效物質基礎和作用機制，并挖掘出其核心療效價值。后來，疏風解毒膠囊被列為國家衛生健康委12項重大疾病的推薦用藥，進入2017年國家醫保目錄甲類品種，入選《中藥大品種科技競爭力報告（2017版）》，其提升后的產品質量標準被《中國藥典》2020年版收載。

問：說明白、講清楚中藥療效能否打通中醫與世界醫藥學界的話語，解決中藥國際化的難題？

劉昌孝：多年來，中藥走向世界舉步維艱，其根本原因是文化差異，“濕病”“寒證”“四氣五味”“君臣佐使”等具備中華傳統文化特質的中醫概念，無法被國際科學界以及海外民眾所理解和接受。

要沖破文化壁壘，科技賦能是一條重要路徑。首先，只有通過科學語言講清楚中藥進入人體后，怎樣被吸收、怎樣被代謝、怎樣發揮作用等過程，中藥的價值才能被世界讀懂。其次，通過科技賦能，可保證中藥療效更穩定、更經得起考驗。

比如，痹祺膠囊治療風濕病效果顯著，但其中含有的馬錢子有大毒，怎樣配比才能減輕毒性、增強療效？經“物質－藥代－藥效”體系研究，探索出該藥的主要起效物質及毒性物質代謝規律，確定了減毒增效的最佳配比方案。基于這項研究，痹祺膠囊的質量標準規范得以確立，馬錢子的標準用量用法也得以明確，這些內容均被2015和2020版《中國藥典》采用，由此，痹祺膠囊擁有了更穩定的療效。在天津藥物研究院科研團隊自主研發的中藥新藥中，共有39項標準被《中國藥典》等醫藥標準指南收載，這些標準的確立都是以實實在在的科研證據為前提的。

國內的中藥質量標準確立起來，還要在國際上爭取話語權。國際上很多聲音把中藥和植物藥混為一談，其實不對。因為中藥是多藥多成分的復雜體系，是在藥性理論和配伍理論指導下的中藥復方制劑，與國外的植物藥完全不是一回事。我在2017年的中美科學家高端圓桌論壇上曾說過，研究中藥必須遵循中醫藥規律，而制定中藥的國際質量標準，中國必須有話語權。怎么才能有話語權？科研手段必須過硬，把中藥療效說明白、講清楚，這才能為中藥走向世界打通道路。

目前，中藥國際化也取得了一些成果。近期，疏風解毒膠囊在德國抗疫中被廣泛使用；桂枝茯苓膠囊、血脂康等已完成美國食品藥品監督管理局Ⅱ期臨床試驗；復方丹參滴丸成為全球首例完成美國食品藥品監督管理局Ⅲ期臨床試驗的復方中藥制劑。

我認為，要解決中藥國際化的難題，就是要借助現代科學的力量，當然也不能忽視中醫藥自身規律和中醫理論的精華。在這些方面，需要做的工作還有很多，比如研究方法還需不斷完善，中醫藥理論內涵還要不斷深挖等。未來，需要大家一起努力，相信隨著中藥研究方法體系的日益成熟和中藥研究高質量證據的逐漸積累，中藥走向世界的路會越來越寬。