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自2019年底第一例新冠陽性病例確診以來，SARS-CoV-2病毒已經在全球造成了超過4億人次的感染。SARS-CoV-2病毒的刺突（S）蛋白介導病毒與宿主細胞表面的ACE2受體結合，是抗SARS-CoV-2病毒抗體藥物開發的理想靶標。S蛋白與 ACE2結合的關鍵區域被稱為RBD區域，使用中和抗體阻斷RBD與ACE2的結合可有效阻止SARS-CoV-2病毒感染。然而，由于SARS-CoV-2是單鏈病毒，非常容易突變，目前已有許多突變毒株的產生，抗體的廣泛中和能力也是一個重要的考量因素。

在新冠疫情發生后，細胞工程及抗體藥物教育部工程研究中心朱建偉教授團隊與國內外多家企事業單位合作，從康復患者B細胞中克隆并篩選得到了多個對SARS-CoV-2病毒具有強效中和作用的抗體。在經過一系列的體內體外活性評價、抗體作用機制研究、結構解析、安全性評價、成藥性評價和生產工藝開發后，該團隊成功獲得了最具開發價值的候選抗體2G1，目前該抗體已經獲得臨床批件。相關成果近日發表在著名期刊Cell Discovery（2021年影響因子約32.4）上。

該研究首先采集了新冠康復患者的血液樣本，從中分離得到了記憶B細胞，然后克隆得到了數百個IgG抗體分子。通過一系列的結合能力篩選以及假病毒中和實驗篩選，最后得到了數十個候選抗體（圖1）。在這些候選抗體中，2G1表現出了最強的中和活性，因此對其做了進一步評價。

圖1. SARS-CoV-2中和抗體開發流程

隨后研究團隊探索了一些主要突變位點和主要突變毒株對抗體2G1活性的影響，發現N439K、Y453F、E484K和N501Y等突變位點以及Alpha、Beta、Gamma和Delta等引起擔憂的毒株均對2G1的活性不構成顯著影響（圖2）。抗體2G1與主要突變毒株具有納摩爾級的親和力。這表明抗體2G1抗突變能力良好，對SARS-CoV-2具有廣泛的中和能力。

圖2. 抗體2G1的抗突變能力評價

該研究同時使用轉基因小鼠模型和恒河猴模型評價了抗體2G1的體內活性。在轉基因小鼠實驗中，使用20、6.7或2.2 mg/kg劑量的2G1均可以完全保護小鼠免受WA1/2020毒株和Beta毒株的感染，2G1保護小鼠免受Delta毒株感染的劑量在6.7 - 20 mg/kg之間。基于恒河猴的實驗也得到了相似的結果，這進一步肯定了2G1的高效中和能力。

冷凍電鏡的結構解析結果表明，抗體2G1通過廣泛的疏水作用結合到了S蛋白三聚體的尖端區域，與S蛋白的結合面積非常小，避開了大多數的突變位點，這是其具有廣泛抗突變能力的原因（圖3）。多個抗體的組合是對抗SARS-CoV-2病毒變異的有效手段，較小的接觸面積使得2G1不會輕易與其他抗體產生表位沖突，因此具有較高的聯用價值。

圖3. 抗體2G1的表位解析

該項研究通過B細胞克隆技術，篩選得到了系列有價值的SARS-CoV-2中和抗體，對新冠感染的治療和新冠疫情的控制具有非常積極的意義。文章的第一通訊作者是上海交通大學藥學院朱建偉教授，博士研究生馬航和唐浩能為共同第一作者。西湖大學周強教授等多位合作者為該研究提供了幫助。

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00381-7

參考資料：https://pharm.sjtu.edu.cn/ky_kydt/3974.html