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沈陽藥科大學在降尿酸藥物開發領域取得新進展

近日，藥物化學權威雜志European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）發表了沈陽藥科大學制藥工程學院王紹杰教授課題組在新型黃嘌呤氧化酶抑制劑開發領域的2篇最新研究成果，論文題目分別為“Intramolecular hydrogen bond interruption and scaffold hopping of TMC-5 led to 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)pyrimidine-4/5-carboxylic acids and 6-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones as potent pyrimidine-based xanthine oxidase inhibitors”和“Design, synthesis, and biological evaluation of N-(3-cyano-1H-indol-5/6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamides and 5-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1H-indole-3-carbonitriles as novel xanthine oxidase inhibitors”。

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，即人體產生的尿酸鹽結晶沉積在關節和腎臟中引發痛風性關節炎和尿酸性腎結石。目前，高尿酸血癥的發病率逐年提升，現有治療藥物療效有限且副作用明顯。開發低毒高效的新型降尿酸藥物對在高尿酸血癥治療領域具有重要意義。

黃嘌呤氧化酶（XO）是體內尿酸生成過程中的關鍵限速酶，可催化次黃嘌呤向黃嘌呤及黃嘌呤向尿酸的轉化。抑制XO的活性能有效降低尿酸水平，進而預防和治療高尿酸血癥、痛風等相關疾病。

課題組前期研究發現嘧啶類XO抑制劑具有明顯的成藥潛力，因此進一步采用FBDD策略設計并合成了一系列吲哚-嘧啶衍生物，其中化合物13g和25c表現出較好的體外活性，IC50值分別為0.16μM和0.085μM，均在10mg/kg劑量下顯著降低大鼠血清尿酸水平，具有深入開發的潛力。除此之外，課題組在嘧啶類XO抑制劑TMC-5的基礎上，通過破壞分子內氫鍵和基于分子內氫鍵的骨架躍遷這兩種策略，分別設計了嘧啶羧酸系列和嘧啶并吡唑酮系列化合物，其中優選化合物15a和19a表現出顯著的體外和體內活性，為XO抑制劑的研究提供了新思路。

沈陽藥科大學藥物化學專業博士生張冰和趙佳星分別為2篇論文第一作者，制藥工程學院王紹杰教授為通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113928

       https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114086

沈陽藥科大學在抗血栓藥物研究領域取得新進展

日前，藥物化學權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）發表了沈陽藥科大學制藥工程學院王紹杰教授課題組在P2Y1/P2Y12雙靶點抑制劑開發領域的最新研究成果，論文題目為“Switching a Xanthine Oxidase Inhibitor to a Dual-Target Antagonist of P2Y1 and P2Y12 as an Oral Antiplatelet Agent with a Wider Therapeutic Window in Rats than Ticagrelor”。

急性冠狀動脈綜合征是一種常見的血栓栓塞性疾病，其嚴重威脅人類健康。血小板在血栓栓塞性疾病中發揮重要作用，ADP與血小板細胞膜上的兩種G蛋白偶聯受體P2Y1和P2Y12結合，然后進一步激活血小板上的糖蛋白受體IIb/IIIa，并導致持續的血小板聚集和血栓生長。目前，臨床上廣泛應用的抗血小板藥物為P2Y12受體抑制劑，例如氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等，展示了較強的抗血栓效果，然而它們均起效較慢，并且具有較高的出血風險，限制了其廣泛應用。P2Y1受體作為治療血栓性疾病的新型靶點，其抑制劑具有較好的抗血栓效果和較低的出血風險。目前，P2Y1受體抑制劑還未有上市藥物報道。因此，有必要開發P2Y1抑制劑或P2Y1/P2Y12雙靶點抑制劑，可能會展現更低的出血風險。

課題組前期開發的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑WSJ-557，在其動物體內評價過程中，意外發現其具有明顯的抗血小板作用。課題組進而以WSJ-557作為先導化合物，對其進行了結構優化得到了2-苯基-1H-咪唑類衍生物。其中，化合物24w和25w均具有較好的體外ADP誘導的抗血小板活性。藥動學評價顯示，大鼠口服化合物24w或25w后起效快，其Tmax分別為0.46和0.167 h。體內藥效學研究表明，化合物24w口服劑量10 mg/kg下與替格瑞洛抗血栓藥效相當，且出血風險顯著降低，其出血時長和出血重量分別降低了3.54和9.73倍。結果表明，化合物24w具有更寬的治療窗，安全性更高，可以作為治療動脈血栓形成及相關疾病的潛在候選藥物。

沈陽藥科大學藥物化學專業博士生雷玉和張冰為論文共同第一作者，制藥工程學院王紹杰教授和生命科學與生物制藥學院牟艷華副教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01524

沈陽藥科大學在膠質瘤治療藥物研究領域取得新進展

近日，藥物化學權威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）發表了我校制藥工程學院王紹杰教授課題組在雷公藤紅素治療膠質瘤領域的最新研究成果。論文題目為 “Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potential anti-glioma agents by activating RIP1/RIP3/MLKL pathway to induce necroptosis” (DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114070)。

神經膠質瘤是最常見且高度增殖的惡性腦腫瘤，在臨床實踐中具有很高的發病率和復發率，占所有惡性腦腫瘤的82%。目前僅有少數藥物可用于膠質瘤的治療，并且這些藥物不能滿足臨床治療的需求。因此需要開發新的抗膠質瘤藥物。

課題組以雷公藤紅素為母體化合物，應用點擊化學策略設計了兩類雷公藤紅素三氮唑衍生物，對5種膠質瘤細胞進行活性篩選。最優化合物6i對U251的IC50值為0.94 μM，其抗增值活性比雷公藤紅素提升4.7倍。機制研究表明，該化合物可通過激活RIP1/RIP3/MLKL通路從而引發細胞程序性壞死最終導致腫瘤細胞死亡。在斑馬魚U251細胞系的異種移植模型中，化合物6i表現出有效的抗神經膠質瘤活性。

沈陽藥科大學藥物化學專業博士生馮堯為論文第一作者，制藥工程學院教授王紹杰與生命科學與生物制藥學院牟艷華副教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421009193