欧美色盟,色婷婷AV一区二区三区之红樱桃,亚洲精品无码一区二区三区网雨,中国精品视频一区二区三区

沈陽(yáng)藥科大學(xué)在降尿酸藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域取得新進(jìn)展

近日，藥物化學(xué)權(quán)威雜志European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院王紹杰教授課題組在新型黃嘌呤氧化酶抑制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的2篇最新研究成果，論文題目分別為“Intramolecular hydrogen bond interruption and scaffold hopping of TMC-5 led to 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)pyrimidine-4/5-carboxylic acids and 6-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones as potent pyrimidine-based xanthine oxidase inhibitors”和“Design, synthesis, and biological evaluation of N-(3-cyano-1H-indol-5/6-yl)-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamides and 5-(6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-1H-indole-3-carbonitriles as novel xanthine oxidase inhibitors”。

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，即人體產(chǎn)生的尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)和腎臟中引發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和尿酸性腎結(jié)石。目前，高尿酸血癥的發(fā)病率逐年提升，現(xiàn)有治療藥物療效有限且副作用明顯。開(kāi)發(fā)低毒高效的新型降尿酸藥物對(duì)在高尿酸血癥治療領(lǐng)域具有重要意義。

黃嘌呤氧化酶（XO）是體內(nèi)尿酸生成過(guò)程中的關(guān)鍵限速酶，可催化次黃嘌呤向黃嘌呤及黃嘌呤向尿酸的轉(zhuǎn)化。抑制XO的活性能有效降低尿酸水平，進(jìn)而預(yù)防和治療高尿酸血癥、痛風(fēng)等相關(guān)疾病。

課題組前期研究發(fā)現(xiàn)嘧啶類XO抑制劑具有明顯的成藥潛力，因此進(jìn)一步采用FBDD策略設(shè)計(jì)并合成了一系列吲哚-嘧啶衍生物，其中化合物13g和25c表現(xiàn)出較好的體外活性，IC50值分別為0.16μM和0.085μM，均在10mg/kg劑量下顯著降低大鼠血清尿酸水平，具有深入開(kāi)發(fā)的潛力。除此之外，課題組在嘧啶類XO抑制劑TMC-5的基礎(chǔ)上，通過(guò)破壞分子內(nèi)氫鍵和基于分子內(nèi)氫鍵的骨架躍遷這兩種策略，分別設(shè)計(jì)了嘧啶羧酸系列和嘧啶并吡唑酮系列化合物，其中優(yōu)選化合物15a和19a表現(xiàn)出顯著的體外和體內(nèi)活性，為XO抑制劑的研究提供了新思路。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)博士生張冰和趙佳星分別為2篇論文第一作者，制藥工程學(xué)院王紹杰教授為通訊作者。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113928

       https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114086

沈陽(yáng)藥科大學(xué)在抗血栓藥物研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展

日前，藥物化學(xué)權(quán)威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》（IF = 7.446）發(fā)表了沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院王紹杰教授課題組在P2Y1/P2Y12雙靶點(diǎn)抑制劑開(kāi)發(fā)領(lǐng)域的最新研究成果，論文題目為“Switching a Xanthine Oxidase Inhibitor to a Dual-Target Antagonist of P2Y1 and P2Y12 as an Oral Antiplatelet Agent with a Wider Therapeutic Window in Rats than Ticagrelor”。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征是一種常見(jiàn)的血栓栓塞性疾病，其嚴(yán)重威脅人類健康。血小板在血栓栓塞性疾病中發(fā)揮重要作用，ADP與血小板細(xì)胞膜上的兩種G蛋白偶聯(lián)受體P2Y1和P2Y12結(jié)合，然后進(jìn)一步激活血小板上的糖蛋白受體IIb/IIIa，并導(dǎo)致持續(xù)的血小板聚集和血栓生長(zhǎng)。目前，臨床上廣泛應(yīng)用的抗血小板藥物為P2Y12受體抑制劑，例如氯吡格雷、替格瑞洛和坎格瑞洛等，展示了較強(qiáng)的抗血栓效果，然而它們均起效較慢，并且具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，限制了其廣泛應(yīng)用。P2Y1受體作為治療血栓性疾病的新型靶點(diǎn)，其抑制劑具有較好的抗血栓效果和較低的出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，P2Y1受體抑制劑還未有上市藥物報(bào)道。因此，有必要開(kāi)發(fā)P2Y1抑制劑或P2Y1/P2Y12雙靶點(diǎn)抑制劑，可能會(huì)展現(xiàn)更低的出血風(fēng)險(xiǎn)。

課題組前期開(kāi)發(fā)的非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑WSJ-557，在其動(dòng)物體內(nèi)評(píng)價(jià)過(guò)程中，意外發(fā)現(xiàn)其具有明顯的抗血小板作用。課題組進(jìn)而以WSJ-557作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到了2-苯基-1H-咪唑類衍生物。其中，化合物24w和25w均具有較好的體外ADP誘導(dǎo)的抗血小板活性。藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)顯示，大鼠口服化合物24w或25w后起效快，其Tmax分別為0.46和0.167 h。體內(nèi)藥效學(xué)研究表明，化合物24w口服劑量10 mg/kg下與替格瑞洛抗血栓藥效相當(dāng)，且出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，其出血時(shí)長(zhǎng)和出血重量分別降低了3.54和9.73倍。結(jié)果表明，化合物24w具有更寬的治療窗，安全性更高，可以作為治療動(dòng)脈血栓形成及相關(guān)疾病的潛在候選藥物。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)博士生雷玉和張冰為論文共同第一作者，制藥工程學(xué)院王紹杰教授和生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院牟艷華副教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://dx.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01524

沈陽(yáng)藥科大學(xué)在膠質(zhì)瘤治療藥物研究領(lǐng)域取得新進(jìn)展

近日，藥物化學(xué)權(quán)威期刊European Journal of Medicinal Chemistry（IF=6.514）發(fā)表了我校制藥工程學(xué)院王紹杰教授課題組在雷公藤紅素治療膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的最新研究成果。論文題目為 “Synthesis and biological evaluation of celastrol derivatives as potential anti-glioma agents by activating RIP1/RIP3/MLKL pathway to induce necroptosis” (DOI：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.114070)。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)且高度增殖的惡性腦腫瘤，在臨床實(shí)踐中具有很高的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率，占所有惡性腦腫瘤的82%。目前僅有少數(shù)藥物可用于膠質(zhì)瘤的治療，并且這些藥物不能滿足臨床治療的需求。因此需要開(kāi)發(fā)新的抗膠質(zhì)瘤藥物。

課題組以雷公藤紅素為母體化合物，應(yīng)用點(diǎn)擊化學(xué)策略設(shè)計(jì)了兩類雷公藤紅素三氮唑衍生物，對(duì)5種膠質(zhì)瘤細(xì)胞進(jìn)行活性篩選。最優(yōu)化合物6i對(duì)U251的IC50值為0.94 μM，其抗增值活性比雷公藤紅素提升4.7倍。機(jī)制研究表明，該化合物可通過(guò)激活RIP1/RIP3/MLKL通路從而引發(fā)細(xì)胞程序性壞死最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。在斑馬魚U251細(xì)胞系的異種移植模型中，化合物6i表現(xiàn)出有效的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤活性。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)博士生馮堯?yàn)檎撐牡谝蛔髡撸扑幑こ虒W(xué)院教授王紹杰與生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院牟艷華副教授為共同通訊作者。

文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523421009193