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圖示. 來自USP30跨膜域的多肽誘導線粒體自噬的分子機制

帕金森病是老齡人群的高發疾病，線粒體功能障礙與其密切相關。近年研究表明定位在線粒體外膜上的去泛素化酶USP30（Ubiquitin-specific protease 30，USP30）作為線粒體自噬負調節劑，拮抗線粒體自噬過程，造成功能異常的線粒體過度堆積，被認為是帕金森病的潛在治療靶點。然而目前靶向USP30的抑制劑僅局限于較少的小分子類化合物，毒性、非特異性、尚不明確的作用機制等缺陷限制了它們的藥物轉化。因此，開發新穎有效的USP30抑制劑并深入研究其作用機制對帕金森病治療具有重要意義。

近日，北京大學深圳研究生院/省部共建腫瘤化學基因組學國家重點實驗室李子剛課題組與清華國際研究生院許乃寒課題組合作，在國際知名期刊《Autophagy》(中科院一區，IF=16.016)，發表了題為“Identification of an autoinhibitory, mitophagy-inducing peptide derived from the transmembrane domain of USP30”的研究論文，首次發現源自USP30跨膜結構域的新穎多肽可直接靶向抑制USP30酶催化活性，并通過兩種有趣且獨特的機制誘導線粒體自噬。

研究人員對USP30的跨膜結構域進行了截短篩選及丙氨酸突變分析，確定了短而有效的Q14多肽抑制劑。Q14多肽可以輕松穿過細胞膜與線粒體錨定的USP30結合并抑制其去泛素化酶活性，降解線粒體蛋白，減弱線粒體融合來促進線粒體自噬。同時，研究人員通過化學交聯環肽結合化學交聯質譜技術鑒定了多肽抑制劑與USP30的潛在結合位點，并提出Q14多肽變構調節USP30指尖結構域抑制USP30酶活性的模型。此外，研究人員發現 Q14多肽通過其LIR（LC3 interaction region）結構域直接結合LC3，將USP30蛋白及線粒體連接到自噬膜，增強自噬小體的形成，協同促進線粒體自噬。

綜上所述，本項研究提出了基于變構調節模式發現USP30抑制劑的新穎設計思路，揭示了USP30多肽抑制劑通過兩種有趣的方式協同促進線粒體自噬的機制，為 USP30 或其他去泛素化酶 (DUB) 抑制劑的設計提供了新的見解和方向。

北京大學深圳研究生院秦璇博士為該論文的第一作者，北京大學深圳研究生院李子剛教授、清華國際研究生院許乃寒教授、深圳灣實驗室坪山生物醫藥研發轉化中心尹豐研究員為該論文的共同通訊作者。以上工作得到了國家科技部、國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、深圳市科技創新委員會及中國博后科學基金的支持。

論文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2021.2022360

參考資料：https://sklco.pkusz.edu.cn/info/1010/1212.htm