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如何拓展新資源和獨(dú)特資源來提高天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)多樣性、新穎性，以期發(fā)現(xiàn)更多創(chuàng)新藥物新化學(xué)實(shí)體 (NCEs) 是當(dāng)前天然藥物化學(xué)工作者面臨的一個(gè)關(guān)鍵問題。稀有瀕危植物（Rare & Endangered Plants, REPs）是發(fā)現(xiàn)具有新穎結(jié)構(gòu)和獨(dú)特作用機(jī)制的創(chuàng)新藥物的重要來源。

       近期，胡金鋒教授團(tuán)隊(duì)從我國特有的松科孑遺植物（漸危種）瀾滄黃杉（Pseudotsuga forrestii Craib）枝葉中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的復(fù)雜九環(huán)五萜類化合物，分別命名為forrestiacids A (1)和B (2)。兩者為立體化學(xué)異構(gòu)體，系由一分子的重排螺環(huán)羊毛脂烷型三萜與一分子的松香烷二萜通過分子間Diels-Alder加成反應(yīng)而形成的萜類雜二聚體（terpenoid hetero-dimers）。此類雜二聚體環(huán)系多、立體化學(xué)復(fù)雜，其結(jié)構(gòu)（特別是絕對構(gòu)型）是通過多種光譜/波譜技術(shù)、圓二色譜計(jì)算、單晶衍射和GIAO NMR化學(xué)位移計(jì)算輔以DP4+分析來得以確定。該類化合物是迄今為止NMR計(jì)算技術(shù)成功得以運(yùn)用的研究對象中，分子量最大、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的植物來源天然產(chǎn)物。

       此類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的九環(huán)五萜二酸類[4+2]-加合物是通過基于分子網(wǎng)絡(luò)技術(shù)（Molecular Ion Networking, MoIN）的化學(xué)成分定向挖掘而獲得的。近年，基于LC-MS發(fā)展起來的MoIN技術(shù)能極大地提高天然產(chǎn)物的分離效率和分離成本，避免了傳統(tǒng)分離方法的盲目性和重復(fù)性。借助MoIN技術(shù)，可以在分離前期快速找到目標(biāo)化合物所在部位，鎖定結(jié)構(gòu)新穎的目標(biāo)成分，實(shí)現(xiàn)高效導(dǎo)向分離。

       高脂血癥（hyperlipidemia）是引發(fā)心血管疾病的重要因素。ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）是近年備受關(guān)注的高脂血癥新靶標(biāo)，目前已有一個(gè)合成小分子（二羧酸類）藥物（bempedoic acid）于2020年批準(zhǔn)上市。本研究中，對forrestiacids A 和B 針對糖脂代謝疾病相關(guān)多個(gè)靶點(diǎn)開展了活性篩選，發(fā)現(xiàn)對ACL具有較強(qiáng)的抑制活性，兩者IC50值分別為4.12和3.57 μM。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)forrestiacid A可顯著抑制HepG2細(xì)胞中脂質(zhì)（脂肪酸和膽固醇，10 μM時(shí)抑制率分別為72.7%和92.0%）的從頭合成，提示在降血脂藥物研發(fā)方面具有重大開發(fā)潛能。

       Forrestiacids可顯著抑制脂質(zhì)合成，但ACL抑制活性似乎并不是特別強(qiáng)（< 5 μM）。繼而對forrestiacids與ACL及其他脂質(zhì)合成密切相關(guān)靶蛋白進(jìn)行了分子對接研究，發(fā)現(xiàn)它們與ACL, ACC, FAS 和 SCD1的配體結(jié)合域均表現(xiàn)出較好的結(jié)合親和力，提示其表現(xiàn)出的脂質(zhì)合成強(qiáng)抑制活性可能與調(diào)控了ACL、ACC等多個(gè)靶蛋白有關(guān)。此外，與ACL的對接結(jié)果表明，其結(jié)合位點(diǎn)位于檸檬酸結(jié)合位點(diǎn)的外側(cè)口袋，提示ACL中可能存在變構(gòu)位點(diǎn)。值得一提的是，forrestiacid A的分離量達(dá)到克級以上，可為后續(xù)體內(nèi)外活性及構(gòu)效關(guān)系研究提供足量的樣品。

       本工作獨(dú)辟蹊徑地利用我國特有稀有瀕危植物資源，及時(shí)確認(rèn)它們潛在的重大藥學(xué)價(jià)值，以期使那些珍貴物種受到重視和科學(xué)保護(hù)以利其持續(xù)為人類利用，具有重大研究價(jià)值與應(yīng)用前景。相關(guān)成果近日發(fā)表于化學(xué)領(lǐng)域頂尖期刊Angewandte Chemie International Edition。

       我院天然藥物學(xué)系熊娟副教授為該論文第一作者，胡金鋒教授和中科院上海藥物研究所李佳研究員為本論文共同通訊作者，臺州學(xué)院珍稀瀕危植物園協(xié)助提供植物樣品，美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)Hamann教授協(xié)助使用超級計(jì)算機(jī)開展化學(xué)位移計(jì)算。本研究獲NSFC重點(diǎn)項(xiàng)目和面上項(xiàng)目的資助。

       原文鏈接：https:doi.org/10.1002/anie.202109082

參考資料：https://spfdu.fudan.edu.cn/46/63/c28478a411235/page.htm