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如何拓展新資源和獨特資源來提高天然產物結構多樣性、新穎性，以期發現更多創新藥物新化學實體 (NCEs) 是當前天然藥物化學工作者面臨的一個關鍵問題。稀有瀕危植物（Rare & Endangered Plants, REPs）是發現具有新穎結構和獨特作用機制的創新藥物的重要來源。

       近期，胡金鋒教授團隊從我國特有的松科孑遺植物（漸危種）瀾滄黃杉（Pseudotsuga forrestii Craib）枝葉中發現了2個具有新穎骨架結構的復雜九環五萜類化合物，分別命名為forrestiacids A (1)和B (2)。兩者為立體化學異構體，系由一分子的重排螺環羊毛脂烷型三萜與一分子的松香烷二萜通過分子間Diels-Alder加成反應而形成的萜類雜二聚體（terpenoid hetero-dimers）。此類雜二聚體環系多、立體化學復雜，其結構（特別是絕對構型）是通過多種光譜/波譜技術、圓二色譜計算、單晶衍射和GIAO NMR化學位移計算輔以DP4+分析來得以確定。該類化合物是迄今為止NMR計算技術成功得以運用的研究對象中，分子量最大、結構最復雜的植物來源天然產物。

       此類結構獨特的九環五萜二酸類[4+2]-加合物是通過基于分子網絡技術（Molecular Ion Networking, MoIN）的化學成分定向挖掘而獲得的。近年，基于LC-MS發展起來的MoIN技術能極大地提高天然產物的分離效率和分離成本，避免了傳統分離方法的盲目性和重復性。借助MoIN技術，可以在分離前期快速找到目標化合物所在部位，鎖定結構新穎的目標成分，實現高效導向分離。

       高脂血癥（hyperlipidemia）是引發心血管疾病的重要因素。ATP-檸檬酸裂解酶（ACL）是近年備受關注的高脂血癥新靶標，目前已有一個合成小分子（二羧酸類）藥物（bempedoic acid）于2020年批準上市。本研究中，對forrestiacids A 和B 針對糖脂代謝疾病相關多個靶點開展了活性篩選，發現對ACL具有較強的抑制活性，兩者IC50值分別為4.12和3.57 μM。進一步研究發現forrestiacid A可顯著抑制HepG2細胞中脂質（脂肪酸和膽固醇，10 μM時抑制率分別為72.7%和92.0%）的從頭合成，提示在降血脂藥物研發方面具有重大開發潛能。

       Forrestiacids可顯著抑制脂質合成，但ACL抑制活性似乎并不是特別強（< 5 μM）。繼而對forrestiacids與ACL及其他脂質合成密切相關靶蛋白進行了分子對接研究，發現它們與ACL, ACC, FAS 和 SCD1的配體結合域均表現出較好的結合親和力，提示其表現出的脂質合成強抑制活性可能與調控了ACL、ACC等多個靶蛋白有關。此外，與ACL的對接結果表明，其結合位點位于檸檬酸結合位點的外側口袋，提示ACL中可能存在變構位點。值得一提的是，forrestiacid A的分離量達到克級以上，可為后續體內外活性及構效關系研究提供足量的樣品。

       本工作獨辟蹊徑地利用我國特有稀有瀕危植物資源，及時確認它們潛在的重大藥學價值，以期使那些珍貴物種受到重視和科學保護以利其持續為人類利用，具有重大研究價值與應用前景。相關成果近日發表于化學領域頂尖期刊Angewandte Chemie International Edition。

       我院天然藥物學系熊娟副教授為該論文第一作者，胡金鋒教授和中科院上海藥物研究所李佳研究員為本論文共同通訊作者，臺州學院珍稀瀕危植物園協助提供植物樣品，美國南卡羅來納醫科大學Hamann教授協助使用超級計算機開展化學位移計算。本研究獲NSFC重點項目和面上項目的資助。

       原文鏈接：https:doi.org/10.1002/anie.202109082

參考資料：https://spfdu.fudan.edu.cn/46/63/c28478a411235/page.htm