不對(duì)稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)是構(gòu)建手性氮雜環(huán)化合物的有效策略。然而，僅有一例關(guān)于苯并三唑與不飽和烷烴的不對(duì)稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)的例子，可能是由于苯并三唑開(kāi)環(huán)生成α-亞氨基金屬類卡賓化合物在熱力學(xué)上不利導(dǎo)致。近日，復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組在JACS發(fā)表論文，報(bào)道了通過(guò)鈀和手性磺酰胺膦配體的催化體系，實(shí)現(xiàn)苯并三唑與環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的不對(duì)稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)，從而獲得一系列高收率和高對(duì)映選擇性的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對(duì)構(gòu)型的Xu1和PC2還可獲得一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。此外，通過(guò)對(duì)六氫咔唑的后期修飾，進(jìn)一步證明了反應(yīng)的實(shí)用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.1c07212
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）過(guò)渡金屬催化不對(duì)稱脫氮環(huán)加反應(yīng)是構(gòu)建手性氮雜環(huán)化合物的有效方法（Scheme 1a）。其中，F(xiàn)okin課題組最早將手性銠催化劑用于1,2,3-三唑與不飽和化合物的不對(duì)稱反應(yīng)中。Murakami課題組還系統(tǒng)地研究了手性Ni/Box或銠配合物催化1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三氮唑與不飽和化合物的不對(duì)稱脫氮環(huán)加成反應(yīng)。雖然已通過(guò)熱解、光解、過(guò)渡金屬催化、自由基引發(fā)劑、光氧化還原催化等策略實(shí)現(xiàn)苯并三唑的脫氮環(huán)加成反應(yīng)，但對(duì)于不對(duì)稱反應(yīng)直到2019年才被探索（Scheme 1b）。在此，復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組報(bào)道了一種1,3-二烯與苯并三唑的不對(duì)稱串聯(lián)脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，從而合成一系列對(duì)映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物（Scheme 1c）。值得注意的是，此類骨架廣泛存在于生物活性單萜類吲哚生物堿中（Figure 1）。同時(shí)，該策略中還面臨一些挑戰(zhàn)：（1）可能發(fā)生Heck反應(yīng)而不是Heck/Tsusj-Trost反應(yīng)；（2）環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的立體決定步驟不同，前者是Heck插入步驟，后者是Tsuji-Trost親核進(jìn)攻步驟，其中可能需要不同類型的手性配體；（3）如何獲得高區(qū)域選擇性和對(duì)映選擇性是一個(gè)難題，同時(shí)伴隨著膦配體和重氮鹽中間體的相容性問(wèn)題。作者設(shè)想，合適的手性配體是克服這些困難的關(guān)鍵。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）首先，作者以1a與2a作為模型底物，對(duì)手性配體進(jìn)行了大量的篩選（Table 1）。篩選結(jié)果表明，以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，當(dāng)使用Xu1配體時(shí)，可獲得91%收率和99%ee的3aa。同時(shí)，當(dāng)使用PC2配體時(shí)，可獲得80%收率和91% ee的ent-3aa。上述結(jié)果表明，配體的主鏈和膦取代基的改變可調(diào)節(jié)產(chǎn)物的絕對(duì)立體構(gòu)型，而R取代基的改變對(duì)于對(duì)映選擇性影響不大。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）在獲得上述最佳反應(yīng)條件之后，作者開(kāi)始對(duì)底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Scheme 2）。首先，苯并三唑的芳基取代不受電子效應(yīng)和定位效應(yīng)的影響，均可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3aa-3ao，收率為55-93%，ee為95-99%。值得注意的是，當(dāng)使用PC2配體時(shí)，可獲得82%收率和94%ee的對(duì)映異構(gòu)體ent-3ao。其次，芳基上含有各種取代基的芳基環(huán)己二烯底物，均與體系兼容，從而獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3ap-3bb，收率為81-99%，ee為94-99%。值得注意的是，對(duì)于底物中含有溴取代基的底物，反應(yīng)同樣具有出色的對(duì)映選擇性，如3az-3bb。此外，含有萘基、雜芳基、正丁基等取代的環(huán)己二烯底物，也可順利反應(yīng)，獲得相應(yīng)的產(chǎn)物3bc-3bh，收率為81-99%，ee為96-99%。對(duì)于含有炔基的環(huán)己二烯底物，同樣可與體系兼容，從而獲得84%收率的產(chǎn)物3bi，ee為98%，進(jìn)一步表明該反應(yīng)具有出色的化學(xué)選擇性和對(duì)映選擇性。對(duì)于環(huán)庚二烯和非末端二烯底物的環(huán)加成反應(yīng)相對(duì)緩慢，分別獲得60%收率的產(chǎn)物3bj（dr為2:1）和74%收率的產(chǎn)物3bk（dr為3.6:1）。此外，通過(guò)單晶X-射線分析，進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)物的相對(duì)構(gòu)型。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）緊接著，作者研究了苯并三唑與無(wú)環(huán)1,3-二烯（4）的脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)（Scheme 3）。然而在上述標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)，分別獲得90%收率的ent-5a（ee為76%）和87%收率的5a（ee為80%）。因此，作者對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了進(jìn)一步的優(yōu)化。當(dāng)以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，PC3為配體，可在THF的溶劑中40 ℃下反應(yīng)，從而獲得一系列二氫吲哚衍生物5a-5i，收率為57-94%，ee為83-97%。值得注意的是，在標(biāo)準(zhǔn)條件下，一系列藥物衍生物（如葉綠醇、桃金娘烯醛和雄烯二酮）均可順利反應(yīng)，以中等收率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性獲得相應(yīng)的產(chǎn)物5j-5l。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）最后，作者還對(duì)反應(yīng)的實(shí)用性進(jìn)行了研究（Scheme 4）。首先，在標(biāo)準(zhǔn)條件下1ao的克級(jí)反應(yīng)，可獲得91%收率的產(chǎn)物3ao，ee為98%。其次，化合物3ao可進(jìn)行多種后期修飾。例如，3ao中的雙鍵通過(guò)Pd/C還原反應(yīng)可獲得化合物6，收率為84%，ee為98%。3ao中的雙鍵也可通過(guò)環(huán)氧化反應(yīng)可獲得六氫咔唑7，收率為73%，ee為98%。3ao中的雙鍵還可與臭氧進(jìn)行選擇性氧化斷裂形成高度官能團(tuán)化的二氫吲哚8，收率為64%，ee為99%。此外，化合物3bh經(jīng)脫甲硅烷基化反應(yīng)，可獲得99%收率的手性酮9，ee為97%，為生物產(chǎn)品中常見(jiàn)的骨架。下載化學(xué)加APP，閱讀更有效率。（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）總結(jié)：復(fù)旦大學(xué)張俊良課題組報(bào)道了一種鈀催化苯并三唑與環(huán)/非環(huán)狀1,3-二烯的不對(duì)稱脫氮Heck/Tsuji-Trost反應(yīng)，從而獲得一系列對(duì)映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對(duì)構(gòu)型的Xu1和PC2或PC3還可獲得一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體。此外，該策略具有反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、化學(xué)選擇性高、對(duì)映選擇性高、收率高等特點(diǎn)。
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