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?復旦大學張俊良課題組JACS： 鈀催化苯并三唑與1,3-二烯的不對稱串聯脫氮Heck/Tsuji-Trost反應

來源：化學加網      2021-08-31
導讀：近日，復旦大學張俊良課題組在JACS發表論文，報道了通過鈀和手性磺酰胺膦配體的催化體系，實現苯并三唑與環/非環狀1,3-二烯的不對稱脫氮環加成反應，從而獲得一系列高收率和高對映選擇性的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。

不對稱脫氮環加成反應是構建手性氮雜環化合物的有效策略。然而，僅有一例關于苯并三唑與不飽和烷烴的不對稱脫氮環加成反應的例子，可能是由于苯并三唑開環生成α-亞氨基金屬類卡賓化合物在熱力學上不利導致。近日，復旦大學張俊良課題組在JACS發表論文，報道了通過鈀和手性磺酰胺膦配體的催化體系，實現苯并三唑與環/非環狀1,3-二烯的不對稱脫氮環加成反應，從而獲得一系列高收率和高對映選擇性的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對構型的Xu1和PC2還可獲得一對對映異構體。此外，通過對六氫咔唑的后期修飾，進一步證明了反應的實用性。文章鏈接DOI：10.1021/jacs.1c07212

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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
過渡金屬催化不對稱脫氮環加反應是構建手性氮雜環化合物的有效方法（Scheme 1a）。其中，Fokin課題組最早將手性銠催化劑用于1,2,3-三唑與不飽和化合物的不對稱反應中。Murakami課題組還系統地研究了手性Ni/Box或銠配合物催化1,2,3-三唑、1,2,3,4-四唑或1,2,3-苯并三氮唑與不飽和化合物的不對稱脫氮環加成反應。雖然已通過熱解、光解、過渡金屬催化、自由基引發劑、光氧化還原催化等策略實現苯并三唑的脫氮環加成反應，但對于不對稱反應直到2019年才被探索（Scheme 1b）。在此，復旦大學張俊良課題組報道了一種1,3-二烯與苯并三唑的不對稱串聯脫氮Heck/Tsuji-Trost反應，從而合成一系列對映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物（Scheme 1c）。值得注意的是，此類骨架廣泛存在于生物活性單萜類吲哚生物堿中（Figure 1）。同時，該策略中還面臨一些挑戰：（1）可能發生Heck反應而不是Heck/Tsusj-Trost反應；（2）環/非環狀1,3-二烯的立體決定步驟不同，前者是Heck插入步驟，后者是Tsuji-Trost親核進攻步驟，其中可能需要不同類型的手性配體；（3）如何獲得高區域選擇性和對映選擇性是一個難題，同時伴隨著膦配體和重氮鹽中間體的相容性問題。作者設想，合適的手性配體是克服這些困難的關鍵。下載化學加APP，閱讀更有效率。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
首先，作者以1a與2a作為模型底物，對手性配體進行了大量的篩選（Table 1）。篩選結果表明，以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，當使用Xu1配體時，可獲得91%收率和99%ee的3aa。同時，當使用PC2配體時，可獲得80%收率和91% ee的ent-3aa。上述結果表明，配體的主鏈和膦取代基的改變可調節產物的絕對立體構型，而R取代基的改變對于對映選擇性影響不大。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
在獲得上述最佳反應條件之后，作者開始對底物范圍進行了擴展（Scheme 2）。首先，苯并三唑的芳基取代不受電子效應和定位效應的影響，均可順利反應，獲得相應的產物3aa-3ao，收率為55-93%，ee為95-99%。值得注意的是，當使用PC2配體時，可獲得82%收率和94%ee的對映異構體ent-3ao。其次，芳基上含有各種取代基的芳基環己二烯底物，均與體系兼容，從而獲得相應的產物3ap-3bb，收率為81-99%，ee為94-99%。值得注意的是，對于底物中含有溴取代基的底物，反應同樣具有出色的對映選擇性，如3az-3bb。此外，含有萘基、雜芳基、正丁基等取代的環己二烯底物，也可順利反應，獲得相應的產物3bc-3bh，收率為81-99%，ee為96-99%。對于含有炔基的環己二烯底物，同樣可與體系兼容，從而獲得84%收率的產物3bi，ee為98%，進一步表明該反應具有出色的化學選擇性和對映選擇性。對于環庚二烯和非末端二烯底物的環加成反應相對緩慢，分別獲得60%收率的產物3bj（dr為2:1）和74%收率的產物3bk（dr為3.6:1）。此外，通過單晶X-射線分析，進一步確認產物的相對構型。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者研究了苯并三唑與無環1,3-二烯（4）的脫氮Heck/Tsuji-Trost反應（Scheme 3）。然而在上述標準條件下反應，分別獲得90%收率的ent-5a（ee為76%）和87%收率的5a（ee為80%）。因此，作者對反應條件進行了進一步的優化。當以Pd2(dba)3·CHCl3為催化劑，PC3為配體，可在THF的溶劑中40 ℃下反應，從而獲得一系列二氫吲哚衍生物5a-5i，收率為57-94%，ee為83-97%。值得注意的是，在標準條件下，一系列藥物衍生物（如葉綠醇、桃金娘烯醛和雄烯二酮）均可順利反應，以中等收率和優異的非對映選擇性獲得相應的產物5j-5l。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者還對反應的實用性進行了研究（Scheme 4）。首先，在標準條件下1ao的克級反應，可獲得91%收率的產物3ao，ee為98%。其次，化合物3ao可進行多種后期修飾。例如，3ao中的雙鍵通過Pd/C還原反應可獲得化合物6，收率為84%，ee為98%。3ao中的雙鍵也可通過環氧化反應可獲得六氫咔唑7，收率為73%，ee為98%。3ao中的雙鍵還可與臭氧進行選擇性氧化斷裂形成高度官能團化的二氫吲哚8，收率為64%，ee為99%。此外，化合物3bh經脫甲硅烷基化反應，可獲得99%收率的手性酮9，ee為97%，為生物產品中常見的骨架。下載化學加APP，閱讀更有效率。
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（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：復旦大學張俊良課題組報道了一種鈀催化苯并三唑與環/非環狀1,3-二烯的不對稱脫氮Heck/Tsuji-Trost反應，從而獲得一系列對映體富集的六氫咔唑和二氫吲哚衍生物。值得注意的是，使用具有相同絕對構型的Xu1和PC2或PC3還可獲得一對對映異構體。此外，該策略具有反應條件溫和、操作簡單、化學選擇性高、對映選擇性高、收率高等特點。



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