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含氯天然產物因其獨特的生物活性一直受到有機合成化學家的廣泛關注，同時含氯甾體藥物作為一類重要的合成甾體在臨床上廣泛應用，因此發展高效的合成策略實現含氯甾體分子的簡潔、精準合成具有非常重要的研究意義。Clionastatins A和B是2004年由意大利科學家Fattorusso等人從海洋穴居海綿Cliona nigricans中分離出來的一類多氯代甾體天然產物，具有良好的抗腫瘤細胞毒性（IC₅₀ = 0.8-2.0 μg/mL）。它們是首例從自然界中分離出來的多鹵代甾體天然產物，且分子中氯原子不以常見的氯醇形式存在。由于分離得到的天然產物量非常少（每個天然產物僅分離得到1 mg左右的樣品），其化學結構僅通過核磁譜圖確定；同時分離文獻中并未報道天然產物的單晶結構和核磁碳譜譜圖，而僅是通過二維核磁譜圖HSQC和HMBC完成了碳譜化學數據的指定，因此其報道的化學結構和碳譜數據的準確性還需要進一步通過化學合成的手段鑒定。

圖 多氯代甾體天然產物clionastatins A和B的首次全合成　　

中國科學院上海有機化學研究所天然產物有機合成化學院重點實驗室桂敬漢課題組一直致力于活性甾體和萜類天然產物的高效合成研究，在之前的工作中他們發展了基于骨架可控性重組的仿生合成策略實現了多個復雜甾體天然產物的高效合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 9413; 2019, 141, 5021; 2020, 142, 5007; 2021, 143, 4886; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 11222）。近日，該課題組報道了多氯代甾體天然產物clionastatins A和B的首次全合成并對其結構進行了修正（J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07511）。基于天然產物結構的分析，他們認為這類天然產物合成的難點在于：1）根據Furst-Plattner規則，即環己烯的雙鹵代反應傾向于給出雙直立鍵產物，因此clionastatins中處于準平伏鍵C1和C2雙氯原子的立體選擇性引入極具挑戰；2）分子中存在非常獨特、高度不飽和的3,5,8,16-四烯-7,15-雙酮結構，易于發生B環的芳構化反應，因此如何選擇合適的時機引入B環的不飽和結構同時避免其發生芳構化反應非常重要；3）天然產物報道結構的不確定性大大增加了合成的難度。

他們從已知烯酮化合物出發，通過CBS還原和Ireland-Claisen重排反應實現了手性酰基自由基前體的制備，并將產生的C1手性立體化學轉移至C5位；隨后通過酰基自由基共軛加成反應和分子內Heck反應構筑了天然產物核心的四環骨架結構，并將C5手性立體化學轉移至C10位，得到了正確構型的C10季碳手性中心；最后通過亞磺酸內酯底物控制的烯烴雙氯代反應引入了挑戰性的C1和C2準平伏鍵雙氯原子，隨后脫氫反應消除C5手性中心，最終他們以16-17步反應完成了clionastatins A 和B的首次全合成。合成樣品的NOE譜圖和clionastatin A的單晶結構均顯示天然產物的C/D環是順式稠合的方式（即C14-H處于β構型），而不是文獻報道的反式稠合的結構（即C14-H處于α構型），因此糾正了文獻中錯誤報道的天然產物結構。值得指出的是，整個合成過程中他們使用了無痕立體化學傳遞（traceless stereochemical relay）的策略，即由CBS還原反應、Ireland-Claisen重排反應和分子內Heck反應實現了C10位季碳手性中心的精準構建。該工作展示了匯聚式合成策略在復雜天然產物合成中的高效性，同時體現了天然產物合成目前仍是復雜分子結構鑒定或修正的重要手段。　　

桂敬漢課題組居煒博士和博士研究生王旭東為該論文的共同第一作者。該工作得到了國家自然科學基金委和上海市科委的資助。 

參考資料：http://www.sioc.ac.cn/xwzx/kyjz/202108/t20210826_6169203.html